Genèse des endothélines. Les précurseurs des endothélines sont clivés par deux groupes de protéases pour produire les endothélines matures et actives. Les préproendothélines (prépro ET-1, -2, -3) constituées d’environ 200 résidus sont clivés au niveau de sites dibasiques par des endopeptidases de type furine pour former des intermédiaires biologiquement inactifs appelés big endothélines (big ET-1, 2, 3) qui sont des peptides de 37 à 41 acides aminés. Les big endothélines sont ensuite clivées au niveau de la liaison Trp-Val de la big ET-1 et de la big ET-2 ou au niveau de la liaison Trp-Ile de la big ET-3 pour former le peptide final de 21 acides aminés (ET-1, 2). Cette dernière étape est effectuée par des métalloprotéases membranaires à zinc de la superfamille des néprilysines [3], appelées enzymes de conversion de l’endothéline (ECE-1, 2). Les peptides endothélines (ET-1, 2, 3) produits interagissent de manière sélective avec le récepteur ET-A et de manière non sélective avec le récepteur ET-B. Ces deux récepteurs sont couplés à des protéines G variées (Gq, Gs, Gi) permettant différentes réponses physiologiques. L’affinité du récepteur ET-A pour les peptides ET-1 et ET-2 est de l’ordre de la nanomole (flèches en trait plein) et celle pour ET-3 est plus faible de deux ordres de grandeur (flèche en trait pointillé). En revanche, le récepteur ET-B a la même affinité pour les trois peptides (de l’ordre de la nanomole).