Rôles et mécanismes d’action potentiels des métalloprotéases matricielles (MMP) dans la physiopathologie du système nerveux central. 1. Rupture de la barrière hématoencéphalique (BHE) et infiltration de leucocytes : les MMP participent à la réponse inflammatoire dans le cerveau ainsi qu’aux interactions neurones/cellules gliales, en contrôlant l’activité des cytokines (membres de la famille du TNF, tumor necrosis factor, et interleukines), des molécules d’adhérence cellulaire (CAM) et des chimiokines (fractalkine). Les MMP fragilisent la BHE et facilitent l’infiltration de leucocytes (macrophages, lymphocytes T, polynucléaires neutrophiles…), qui participent à la réponse neuro-inflammatoire. 2. Déstabilisation de la matrice extracellulaire (MEC), des interactions avec le cytosquelette et des interactions cellule-cellule : une activité métalloprotéase non contrôlée déstabilise la matrice extracellulaire et altère les interactions cellule-matrice et protéines d’adhérence (CAM)-cytosquelette pour induire la mort neuronale. Inversement, l’inactivation par protéolyse de facteurs d’apoptose comme FasL (ligand de Fas) a des effets neuroprotecteurs. 3. Démyélinisation : les MMP dégradent la protéine basique de la myéline, substrat des MMP-1, -2, -3, -7 et -9. Cette activité métalloprotéase au niveau des oligodendrocytes contribuerait au processus pathologique dans la sclérose en plaques. 4. Plaques séniles : une activité réduite des MMP peut contribuer à des processus de fibrose provoqués par l’accumulation de substrats toxiques, comme le peptide β-amyloïde des plaques séniles de la maladie d’Alzheimer. L’accumulation du peptide serait facilitée par une augmentation des concentrations de TIMP-1 (tissue inhibitors of metalloproteinases-1) et une activation moindre de la MMP-9 (accumulée sous sa forme latente). 5. Croissance dendro-axonique, plasticité neuronale : les MMP participent à la croissance des neurites, à l’axogenèse, au guidage des cônes de croissance dans l’environnement matriciel, au cours du développement ou dans la plasticité réactive.