Modèle d’activation de ERK (extracellular signal-regulated kinase) par le fumarylacétoacétate. L’activation de ERK induite par le fumarylacétoacétate (FAA) suit la voie de phosphorylation classique Ras → Raf → MEK et est causée par un relargage de Ca²⁺ des réservoirs cellulaires tels que l’appareil de Golgi. Ceci suffit pour causer une activation de la protéine tyrosine kinase (PTK) menant à l’activation de Ras vraisemblablement via les médiateurs Src, Shc, Grb-2 et Sos. L’activation de PTK provoque également l’activation de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) et de la phospholipase γ (PLCγ) résultant en un recyclage de phosphatidylinositol 4,5 biphosphate (PIP2) et en une production d’inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3). La production de IP3 contribue à l’augmentation de Ca²⁺ cytoplasmique en ciblant le récepteur de IP3 à la surface des organites qui servent de réservoirs au Ca²⁺. L’activation soutenue de ERK est due à un déséquilibre de la balance phosphorylation/déphosphorylation. Un relargage de Ca²⁺ favorise la phosphorylation de ERK alors qu’une mobilisation du Ca²⁺ et l’activité GSH/thiolinduite du FAA par inhibition des protéines phosphatases favorise la déphosphorylation de ERK. Une activation soutenue de ERK par le FAA pourrait contribuer à la carcinogenèse en augmentant l’expression aberrante de certains gènes, en causant une instabilité chromosomique et en provoquant des perturbations structurales (appareil de Golgi). CaM: calmoduline; RE: réticulum endoplasmique.