Adressage de la cycline E vers la destruction par une ubiquitine ligase.

Le complexe Cdk2-cycline E est un régulateur positif de la duplication du génome. Il s’accumule dans le noyau en phase G1 et son activité est maximale au début de la phase S (transition G1/S). Ses cibles sont entre autres la protéine du rétinoblastome (pRb), un suppresseur de tumeur et régulateur négatif de la prolifération, et un inhibiteur de Cdk, p27^Kip1. Après phosphorylation, pRb est inactivée et libère les facteurs de transcription de la famille E2F qui stimulent l’expression de nombreux gènes (y compris celui de la cycline E) requis pour la réplication. Par ailleurs, p27, une fois phosphorylée, est reconnue par Skp2, une protéine F-box, est ensuite ubiquitinylée par SCF, une ubiquitine ligase (E3), puis rapidement dégradée par le protéasome 26S [1]. En début de phase S, la cycline E est phosphorylée par Cdk2 et adressée à l’ubiquitine ligase en se liant à une autre protéine F box, hCdc4/FbW7/Ago (Cdc4), découverte récemment par trois laboratoires [5–7]. WD40 et LRR sont des domaines des protéines F-box impliqués dans le recrutement spécifique des substrats de SCF. Dans certaines cellules cancéreuses, des mutations dans le domaine WD40 de Cdc4 empêchent la dégradation de la cycline E, provoquant ainsi sa stabilisation. L’accumulation incontrôlée de la cycline E peut perturber l’équilibre existant entre les niveaux de kinase et des inhibiteurs (tels que p27^Kip1), ce qui engendre un dérèglement de la réplication du génome et, par conséquent, de la prolifération cellulaire.