Les complications « toxiques » liées à l’utilisation des anticorps monoclonaux

Toxic effects and use of therapeutic monoclonal antibodies

Université Paris-Sud, Inserm UMR-S 749, toxicologie, Faculté de pharmacie, 92290 Châtenay-Malabry, France

^* marc.pallardy@u-psud.fr

Résumé

L’expérience clinique montre que l’utilisation des anticorps monoclonaux n’est pas dénuée d’effets toxiques chez les patients traités. Les exemples anciens comme le muromonab ou OKT- 3 (anti-CD3), ou plus récents comme le TGN1412 (anti-CD28) montrent que la prédiction des effets potentiellement délétères de ces thérapeutiques ciblées reste complexe. L’ensemble des effets toxiques observés en clinique peut être classifié en quatre types : le syndrome de libération de cytokines, l’induction de pathologies auto-immunes, la toxicité d’organe et les infections opportunistes. L’immunogénicité des anticorps, qui est variable en fonction de leur degré d’humanisation, contribue aussi à des effets délétères sous la forme par exemple de complexes immuns. L’accident récent observé avec le TGN1412 montre bien que la relative confiance en termes de sécurité d’emploi liée à l’utilisation des anticorps en thérapeutique n’est plus d’actualité et révèle aussi les limites des modèles non cliniques en termes de prévision. Une meilleure connaissance des cibles de ces anticorps et de leurs mécanismes d’action et l’identification des facteurs de risque (activation des cellules du système immunitaire, cibles à effets pléïotropes…) doivent permettre d’améliorer la sécurité d’emploi de ces produits en clinique.

Abstract

The extensive use of therapeutic monoclonal antibodies in clinic has shown that toxic effects may occur in patients. Examples such as muromonab (anti-CD3) and recently TGN1412 (anti-CD28) clearly establish that prediction of toxic effects for these targeted therapies is still complex. These undesirable effects can be classified in four categories: cytokine release syndrome, auto-immune diseases, organ toxicity and opportunistic infections. Immunogenicity, which is highly variable depending on the degree of humanization, could also potentially lead to adverse effects due to immune-complexes formation. The recent accident observed with the anti-CD28 TGN1412 has led to the conclusion that the relative confidence in the safety of monoclonal antibodies should be revised. In addition, the prediction of non-clinical models is rather limited and extrapolation of animal results to the human situation should be performed with caution. A better knowledge of the cellular target of the antibodies and of their mechanisms of action and the identification of risk factors (immune cell activation, wide expression of the target…) should improve the clinical safety of these products.