Des segments d’ADN synthétisés par Pol-α sont retenus à l’extrémité 5’ des fragments d’Okazaki après la réplication du brin tardif près des sites de liaison de protéines. Lors de la réplication du brin précoce, Pol-ε synthétise le nouveau brin d’ADN de manière continue. Lors de la réplication du brin tardif, le complexe Pol-α-primase démarre la synthèse des fragments d’Okazaki en synthétisant une amorce d’ARN (primase) puis une amorce d’ADN (Pol-α) (séquence en bleu). Pol-α étant dépourvue d’activité de relecture, son taux d’erreurs intrinsèque est élevé. Pol-δ synthétise ensuite le reste du fragment d’ADN et, lorsqu’elle rencontre le fragment d’Okazaki suivant, elle enlève l’amorce ARN-ADN synthétisée par le complexe Pol-α-primase et la remplace par de l’ADN synthétisé bien plus fidèlement par elle-même (séquence verte). Cependant, si des protéines, telles que les histones qui forment les nucléosomes, ou les facteurs de transcription, sont liées à l’ADN à l’extrémité 5’ du fragment d’Okazaki, le processus est interrompu et l’ADN synthétisé par Pol-α reste dans le génome après la réplication, causant alors une augmentation des taux de substitution à ces sites.