Conséquences cellulaires cardiaques du déficit en FXN. Le déficit induit des dysfonctions biochimiques, métaboliques et fonctionnelles responsables de la perte de fonction et de survie des cellules cardiaques dans le modèle murin conditionel cardiaque. L’inactivation du gène FXN est induite par la délétion conditionnelle basée sur le système Cre-LoxP de l’exon 4, spécifiquement dans les cellules musculaires striées (la recombinase est sous le contrôle du promoteur du gène codant pour la créatine kinase musculaire [MCK]). Le niveau cellulaire en FXN murine (mFXN) est nul dans les cellules exprimant la recombinase, modélisant la maladie sous une forme plus sévère que chez les patients atteints d’ataxie de Friedreich, qui conservent un niveau résiduel en FXN. Le déficit en FXN induit un déficit dans la biosynthèse des centres fer-soufre (Fe-S), et donc de toutes les enzymes dépendant de cette voie. Ceci entraîne une diminution de la chaîne respiratoire et du cycle de Krebs, et donc une réduction de la production d’ATP et de NAD(P)H. Ce déficit bioénergétique a de multiples conséquences dont (1) la dysfonction et la prolifération des mitochondries par compensation, (2) l’altération de l’activité contractile des cardiomyocytes, que ce soit au niveau des sarcomères ou du cycle du calcium, (3) l’induction d’un fort stress cellulaire. En outre, le déficit en centres Fe-S induit le basculement de l’aconitase cytosolique, qui est une enzyme à centre Fe-S, vers sa forme IRP1 (iron responsive protein 1). IRP1, par une régulation traductionnelle, induit l’entrée cellulaire du fer (Fe), qui est alors importé dans les mitochondries où son accumulation provoque des dépôts de fer. Ces différents phénomènes pathologiques aboutissent à terme à une dysfonction globale puis à la mort cellulaire.