Peut-on traiter efficacement l’insuffisance rénale aiguë du myélome multiple ? (brèves ; 25/07/2012)

© Inserm - Eric Dehausse

Le myélome multiple est caractérisé par la production en excès d’une immunoglobuline (Ig) monoclonale dont les chaînes légères libres (CLL) présentes dans l’urine sont connues sous le nom de protéinurie de Bence Jones. Ces CLL sont d’abord filtrées et en partie réabsorbées dans le tube proximal. L’excès non réabsorbé parvient au tube distal où il réagit avec la glycoprotéine de Tamm-Horsfall (GPTH) pour former des cylindres obstruant la lumière tubulaire, ce qui peut être à l’origine d’une insuffisance rénale aiguë avec anurie ou d’une insuffisance rénale chronique rapidement progressive. Ying et al. [1] ont analysé le mécanisme d’interaction des deux protéines et montré qu’il était possible de l’inhiber en utilisant un peptide compétiteur. Ils ont d’abord étudié, chez 20 malades, l’affinité de la liaison des domaines variables des CLL (K et A) au site de liaison spécifique de la GPTH (LCBD ou light chain binding domain) présent dans un résidu de 263 acides aminés et ont constaté une grande variabilité. Comme la même équipe avait déjà [2] montré que le site de liaison aux CLL était la CDR (région hypervariable déterminant la complémentarité avec l’antigène)-3, ils ont utilisé des séquences artificielles contenant ce domaine et conclu que deux acides aminés, la sérine et l’acide aspartique, jouaient un rôle clé dans cette interaction. Ils ont ensuite synthétisé deux peptides cycliques contenant la séquence d’interaction la plus forte avec la GPTH. L’étape suivante a été de tester in vitro l’effet inhibiteur de ces peptides en présence de GPTH purifiée à partir d’urine humaine, et de CLL, soit entières, soit réduites à leurs domaines variables par digestion enzymatique. Le peptide cyclique 1 produisit une inhibition compétitive du domaine variable des CLL K2 à la GPTH. Ce résultat fut confirmé in vivo dans un modèle d’insuffisance rénale aiguë par obstruction par des cylindres obtenue chez le rat en injectant dans le péritoine des CLL A2 ou K3. La coinjection de peptide cyclique 1 compétiteur prévenait entièrement la survenue des lésions rénales histologiques avec accumulation des cylindres dans les lumières tubulaires, de l’oligurie et de l’élévation de la concentration de créatinine dans le sérum chez les rats traités. Il en était de même lorsque l’injection se faisait quatre heures après celle des chaînes légères monoclonales. En revanche, l’injection d’un peptide témoin incapable in vitro d’inhiber la liaison entre la GPTH et les chaînes légères monoclonales était également sans effet in vivo. Cette étude démontre clairement que l’insuffisance rénale aiguë du myélome multiple est bien due à la précipitation de cylindres formés par la liaison des chaînes légères monoclonales parvenues au tube distal avec la GPTH. Elle propose également un traitement efficace de cette complication par l’administration d’un peptide compétiteur de la liaison. Le passage à l’utilisation clinique apparaît prometteur.

Raymond Ardaillou
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Références

1. Ying WZ, et al. J Clin Invest 2012; 122: 1777-85.
2. Ying WZ, et al. Am J Pathol 2001; 485: 158-66.