Mécanismes de résistance aux inhibiteurs d’IDH1/2. L’inhibition des di-oxygénases induites par le R-2-HG favorise l’induction d’un phénotype « souche » des cellules leucémiques, associé à une résistance des blastes aux chimiothérapies et aux thérapies ciblées. La résistance à l’ivosidenib et à l’énasidenib peut également être médiée par l’acquisition de mutations secondaires des protéines IDH mutées, un changement d’isoforme ou encore l’émergence de sous-clones avec des mutations des facteurs de transcription hématopoïétiques ou de récepteurs à activité tyrosine-kinase. Enfin, le métabolisme oxydatif mitochondrial élevé (phénotype « high OXPHOS ») induit par le R-2-HG favorise également une résistance aux thérapies ciblant IDH1 ou IDH2, notamment via la restauration de l’activité de TET2 et de l’expression de PTEN. IDH : isocitrate déshydrogénase. RTK : récepteurs à activité tyrosine kinase.