Schéma du rôle des isoformes IDH1, IDH2 et IDH3 dans les cellules normales et dans les cellules tumorales avec mutation IDH1 ou IDH2. Les isoformes IDH1 et IDH2 non mutés catalysent la décarboxylation oxydative de l’isocitrate en α-cétoglutarate, avec pour cofacteur le nicotinamide adénine dinucléotide phosphate NADP⁺. Cette réaction est réversible par carboxylation réductrice en présence des cofacteurs NADPH et CO₂. Au sein du cycle de Krebs, l’isoforme IDH3, régulée de manière allostérique par divers facteurs comme le citrate, l’ADP ou l’ATP, utilise le cofacteur NAD⁺ pour catalyser la même réaction et former du NADH. Cette réaction est irréversible, et le NADH peut être oxydé par la chaîne de transport d’électrons mitochondriale (CTE). Au sein des cellules tumorales, les enzymes IDH1 et IDH2 mutées acquièrent une nouvelle activité fonctionnelle qui catalyse la réduction NADPH-dépendante et irréversible de l’α-CG en un oncométabolite, le R(-)-2-hydroxyglutarate. IDH : isocitrate déshydrogénase. NAD : nicotinamide adénide dinucléotide. NADP : nicotinamide adénide dinucléotide phosphate.