Illustration des mécanismes cellulaires mis en place en réponse à une dysfonction protéasomale. La perte d’activité des protéasomes s’accompagne de la genèse d’un certain nombre de signaux de danger dont la reconnaissance par des systèmes spécialisés permet la mise en place de mécanisme de compensation destinés à combattre le déséquilibre de l’homéostasie protéique. Ainsi, une dysfonction protéasomale s’accompagne d’un défaut de rétro-translocation des protéines en voie de synthèse qui sont mal repliées. L’accumulation de ces protéines dans le réticulum endoplasmique (RE) conduit au déclenchement de la unfolded protein response (UPR) après activation des 3 récepteurs membranaires IRE1 (inositol-requiring protein 1), ATF6 (activating transcription factor 6) et PERK (PRKR-like endoplasmic reticulum kinase) (1). L’UPR permet alors un arrêt transitoire de la synthèse protéique ainsi que l’augmentation de la transcription de chaperonnes moléculaires et de composants du système de rétro-translocation (ERAD). Des protéasomes défectueux conduisent aussi à la stabilisation de la protéine à courte durée de vie NFE2L1 (nuclear factor erythroid 2-related factor 1) qui va ainsi subir un clivage protéolytique par la protéase DDI2 (DNA-damage inducible 1 homolog 2). La région C-terminale, issue du clivage, est un facteur de transcription dont la translocation dans le noyau induit l’expression des gènes des sous-unités de protéasome, de la mitophagie et de l’estérification de cholestérol (2). Une dysfonction protéasomale résulte également en une réduction de fragments peptidiques et, par conséquent, d’acides aminés dont la carence est perçue par le complexe mTORC1 (mammalian target of rapamycin complex 1) qui va alors activer les mécanismes de l’autophagie en diminuant la phosphorylation d’ULK1 (Unc-51-like kinase 1) (3). Enfin, l’accumulation anormale de protéines modifiées par l’ubiquitine entraine une activation de la protéine kinase R (PKR) qui induit une voie de signalisation conduisant au développement d’une réponse IFN de type I (4).