Schéma simplifié des cycles de réplication des VHC, VHB et VHD. A. Cycle de réplication du VHC. Les lipo-viro-particules (LVP) du VHC interagissent à la surface cellulaire avec différents cofacteurs permettant l’entrée du virus par endocytose. Après la fusion de l’enveloppe virale avec la membrane de l’endosome, la décapsidation libère le génome du virus dans la cellule. L’ARN viral est traduit en une polyprotéine qui est clivée en 10 protéines associées à la membrane du réticulum endoplasmique (RE) (voir encadré). La réplication du génome a lieu dans des sphérules membranaires dérivées du RE (réseau membranaire étroitement associé à des gouttelettes lipidiques [lipid droplets] cytoplasmiques). Lors de son bourgeonnement au travers de la membrane du RE, le virus emprunte la voie de biosynthèse des lipoprotéines de très faible densité (VLDL), se charge en apolipoprotéine (Apo) B et forme des particules riches en lipides neutres. Lors du processus de sécrétion, ces précurseurs se chargent en ApoE et ApoC pour être sécrétés sous la forme de LVP (lipo-viro particles). B. Cycle de réplication du VHB et de son virus satellite, le VHD. Suite à son interaction avec ses récepteurs cellulaires, en particulier le NTCP, la particule du VHB est internalisée dans les hépatocytes. La nucléocapside, contenant le génome viral sous forme circulaire relâché (ADNrc), est libérée dans la cellule et migre vers le noyau où l’ADNrc est réparé pour donner la forme circulaire close du génome, l’ADNccc, qui sert de matrice pour la transcription des différents ARNm codant les protéines virales. Parmi ces ARN, un ARN dit « pré-génomique » est encapsidé avec la polymérase virale. Cette dernière assure ensuite la synthèse d’un ADNrc grâce à son activité de transcriptase inverse. Au cours du bourgeonnement, la nucléocapside va acquérir les protéines d’enveloppe virale HBs avant d’être secrétée à l’extérieur de hépatocytes. Ces protéines HBs peuvent également être sécrétées sous forme de particules sous-virales, sphériques ou filamenteuses, non infectieuses. La particule du VHD porte à sa surface les enveloppes HBs du VHB, et utilise donc les mêmes récepteurs d’entrée dans la cellule. Comme pour le VHB, le génome viral du VHD est transporté au noyau où il recrute les ARN polymérases cellulaires. Celles-ci permettent d’une part la réplication du génome viral par un mécanisme de cercle roulant faisant intervenir un intermédiaire ARN dit « antigénomique », et, d’autre part, la synthèse d’un ARNm à partir d’un unique cadre de lecture (ORF, pour open reading frame) codant la forme courte S de l’antigène delta, nécessaire pour la réplication virale. Au cours de la réplication, certains ARN antigénomiques sont édités, permettant la synthèse à partir de la même ORF de la forme longue L de l’antigène delta qui est indispensable pour l’assemblage des virions. Les formes S et L de l’antigène delta vont former avec l’ARN génomique, les ribonucléoprotéines virales qui seront ensuite exportées dans le cytoplasme puis bourgeonneront en s’associant aux glycoprotéines d’enveloppe HBs du VHB. ADNccc : ADN circulaire clos de façon covalente ; ADNrc : ADN relâché circulaire ; ADNsb : ADN simple brin ; ARNm : ARN messager ; ARNpg : ARN prégénomique ; CLDN1 : claudine 1 ; EGFR : epidermal growth factor receptor ; HBc : protéine de capside (antigène C) de l’hépatite B ; HBs : antigène de surface (S) de l’hépatite B ; HS : heparan sulfate ; NTCP : sodium taurocholate cotransporting polypeptide ; OCLN : occludine ; Pol : polymérase virale ; SR-B1 : scavenger receptor B1 ; lipid droplets : gouttelettes lipidiques.