Identification des mutations gain de fonction de CTNNB1 dans le carcinome hépatocellulaire. A. Schéma de la voie Wnt/β-caténine. En l’absence de Wnt (-Wnt), la β-caténine est incluse dans un complexe protéique comprenant l’axine, APC et les kinases GSK3-β (glycogen synthase kinase 3β) et CK1 (casein kinase 1). Elle est phosphorylée par ces dernières, puis ubiquitinylée (Ub), ce qui entraîne sa dégradation par le protéasome. La β-caténine peut aussi être liée à la E-cadhérine et contrôler l’adhérence intercellulaire. En présence du ligand Wnt (+ Wnt), le complexe récepteur-corécepteur (Frizzled/LRP) recrute à la membrane plasmique des composants du complexe macromoléculaire qui stimule la dégradation de la β-caténine. L’excès de β-caténine cytoplasmique peut alors être transporté dans le noyau et s’y associer aux facteurs de transcription de la famille LEF/TCF, permettant l’activation transcriptionelle de leurs gènes cibles, impliqués dans le contrôle de la prolifération et du destin cellulaires. β : β-caténine ; α : α-caténine ; β-TrcP : beta-transducin repeat containing protein ; Dvl : dishevelled ; LEF : lymphoid enhancer factor-1 (LEF-1) ; TCF : T cell factor ; Dkk : Dickkopf (wnt inhibiteur) ; APC : adenomatous polyposis coli ; FZ : Frizzled. B. Photo du western blot de lysat de foies tumoraux (T) des souris Pk-c-myc et de foie sain (N) à l’aide d’un anticorps anti-β-caténine, montrant l’accumulation ou la présence d’une forme tronquée de cette protéine dans les tumeurs (d’après [10]). C. Séquence du gène CTNNB1 dans une tumeur des souris Pk-c-myc, identifiant une mutation ponctuelle (d’après [10]). D. Détection par immunofluorescence de la β-caténine dans trois lignées d’hépatocarcinome humain: cellules PLC/PRF/5, qui ont un gène CTNNB1 non muté (marquage membranaire) ; cellules HuH6 et HepG2 dont le gène CTNNB1 est muté (marquages cytoplasmique et nucléaire), témoignant de la stabilisation de lz β-caténine (d’après [10]). E. Immunohistochimie d’un hépatocarcinome humain ayant un gène CTNNB1 muté, montrant une accumulation de la glutamine synthétase (Glul) dans la tumeur (T). GLUL est un gène cible du signal Wnt/β-caténine dans le foie, utilisé comme marqueur d’activation de cette voie dans ce tissu.