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Tableau II.
Principaux mécanismes moléculaires pouvant aboutir à une lésion cellulaire hépatique toxique.
| Mécanismes toxiques | Détails | Exemples |
|---|---|---|
| Formation de liaisons covalentes à des protéines | Formation d’adduits par liaison d’un toxique ou de son métabolite réactif à des protéines, lipides, acides nucléiques, ou à diverses structures cellulaires. | NAPQI (métabolite du paracétamol) en phase initiale |
| Inhibition enzymatique directe | Inhibition de l’ARN polymérase II, entraînant une diminution de la synthèse protéique | Amanitines (toxines de l’amanite phalloïde) |
| Inhibition de la b-oxydation des acides gras | La substance provoque une déplétion en coenzyme A extramitochondrial et/ou une inhibition d’une ou plusieurs enzymes de la β-oxydation | Amiodarone, acide valproïque, tétracyclines |
| Trouble de l’excrétion biliaire | Inhibition du cytosquelette, des microfilaments d’actine ou des transporteurs d’efflux (BSEP) | Chlorpromazine, troglitazone, bosentan |
| Déclenchement de l’apoptose | Voies du récepteur du TNF-α/Fas/caspases ou via d’autres cytokines pro-inflammatoires. Relargage du cytochrome c et d’autres protéines pro-apoptotiques mitochondriales vers le cytosol. Activation des caspase-2, 3, 6, 7, et 9 menant à l’apoptose. | Paracétamol (en phase tardive) |
| Peroxydation lipidique | Production de radicaux libres avec les acides gras polyinsaturés des membranes, entraînant des troubles de la fluidité, de la perméabilité et de la stabilité membranaires | Tétrachlorure de carbone |
| Déplétion en ATP | Découplage de la phosphorylation oxydative mitochondriale | Acide valproïque |
| Altération de l’homéostasie calcique cytoplasmique | Fer | |
| Lésions des cellules endothéliales | Destruction des filaments d’actine des cellules endothéliales et activation des métalloprotéinases entraînant un syndrome d’occlusion sinusoïdal | Alcaloïdes pyrrolizidiniques |
| Lésions de l’ADN | Lésions directes de l’ADN conduisant à la mort cellulaire | Agents alkylants (cyclophosphamide) |
| Transformation néoplasique | Stéroïdes | |
| Lésion des organites intracellulaires | Réticulum endoplasmique | Tétrachlorure de carbone |
| Mitochondrie | Hydrazine | |
| Ischémie | Vasospasme entraînant une diminution d’apport d’oxygène et de nutriments | Cocaïne |
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