Le complexe ubiquitine ligase E3-CUL3/KLHL3 inhibe la voie de signalisation induite par WNK1 et WNK4. Les kinases SPAK (Ste20-related proline alanine-rich kinase) et OSR1 (oxidative stress response 1) sont phosphorylées et activées par les kinases WNK1 et WNK4. Une fois activées, SPAK et OSR1 activent NCC (Na⁺-Cl⁻ cotransporter) par phosphorylation. Le complexe ubiquitine ligase E3 CUL3/KLHL3 recrute WNK1 et WNK4 pour induire leur dégradation par le protéasome, ce qui entraîne une diminution de leur abondance. La diminution de l’abondance des kinases diminue l’activation de NCC, ce qui limite la réabsorption de NaCl dans le tube contourné distal du néphron (figure adaptée de [7]).