Représentation schématique du locus subtélomérique 4q35. Les répétitions D4Z4 (représentées par des flèches grises) sont situées à une distance d’environ 20 kb du télomère, à l’extrémité du bras long du chromosome 4q (flèches jaunes). Dans la population générale, le nombre de ces répétitions est supérieur à 10 et varie de 11 à environ 100. Chez les patients atteints de FSHD1, le nombre de D4Z4 est réduit en dessous d’un seuil de 11 unités. Ce raccourcissement se produit principalement sur les haplotypes de type A, qui sont caractérisés par la présence d’une séquence de 260 bp appelée pLAM contenant un site de polyadénylation. Dans la FSHD2, le nombre de répétitions D4Z4 est supérieur à 11 copies et environ 80 % de ces patients portent une mutation du régulateur chromatinien SMCHD1. La FSHD est caractérisée par une diminution de la méthylation des répétitions D4Z4. Le modèle actuel prévalent pour expliquer la pathogenèse associe cette baisse de méthylation à une relaxation de la chromatine et une surexpression du facteur de transcription DUX4 codé par la dernière répétition. Les conséquences biologiques de surexpression de DUX4 sont indiquées de même que les perspectives thérapeutiques visant à corriger cette expression ectopique et le phénotype musculaire.