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Figure 2.

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Un exemple de modèle de la voie Raf-MEK-ERK reposant sur les équations différentielles ordinaires (EDO) et appliqué à l’étude du ciblage thérapeutique par le sorafénib dans le carcinome hépatocellulaire (CHC). A. La cascade Raf-MEK-ERK relaie les stimulus trophiques déclenchés par l’activation des RTK (récepteurs à activité tyrosine kinase) à la surface des cellules cancéreuses. B. Nous avons réalisé en western-blot une étude dynamique des niveaux de phosphorylation des kinases Raf, MEK et ERK dans les cellules de CHC exposées au sorafénib (appliqué à une concentration de 10 µm et maintenu à différents intervalles de temps). C. Pour chaque composant moléculaire du système, une réaction enzymatique d’activation par phosphorylation et une réaction inverse (déphosphorylation) sont décrites selon la cinétique de Michaelis-Menten avec des paramètres VM et KM (KM correspond à la valeur de la concentration de substrat pour laquelle la vitesse de réaction enzymatique est égale à la moitié de la vitesse maximale VM). Le système d’EDO correspondant est écrit et paramétré à partir des données expérimentales. D. Ce modèle permet d’étudier in silico la régulation de la voie Raf-MEK-ERK, en réalisant une analyse de sensibilité destinée à examiner l’importance relative de chaque paramètre dans le contrôle de la phosphorylation de ERK. Le modèle indique l’importance du paramètre VE,3, reflétant la réaction de disparition de ERK phosphorylée. E. Simulation de la cinétique de phosphorylation de ERK lorsque sont appliquées des variations sur le paramètre VE,3. On note que le modèle prédit l’absence complète d’effet inhibiteur du sorafénib sur la phosphorylation de ERK quand ce paramètre possède une valeur nulle (abolition de l’activité phosphatase de ERK). Cette prédiction a été vérifiée expérimentalement, permettant ainsi de valider le modèle et ses conclusions. μ* : moyenne absolue ; σ : déviation standard. Nous renvoyons le lecteur au travail original de Saidak et al. [18] pour plus de détails.

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