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Tableau I
État des lieux des principaux essais thérapeutiques des traitements expérimentaux spécifiques de la maladie épidémique à virus Ebola . Ct : nombre de cycles ; ITM : Institute of Tropical Medicine ; J : jour ; MVE : maladie à virus Ébola ; NIAID : National institute of allergy and infectious diseases ; SOC : standard de soins de support ; IC : intervalle de confiance (adapté de [10]).
| Agent | Laboratoire pharmaceutique (localisation) | Description | Essai (s) clinique (s)PromoteurStatut (octobre 2017) | Schéma de l’étude | Formulation-Posologie | Résultats | Commentaires |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Favipiravir (T-705 ; Avigan) [10, 13] | Toyama Chemical, Fujifilm group (Tokyo, Japon) | 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide Homologué dans le traitement de l’infection par le virus de la grippe (Avigan) au Japon, mars 2014 Inhibiteur de la (L) polymérase de l’ARN viral | JIKI Initié en décembre 2014, Guinée MVE aiguë (NCT02329054) Inserm, France Terminé | Phase II-Essai multicentrique de preuve de concept, témoins historiques, analyses séquentielles | Orale Dose de charge de 6 g à J1, complété par une dose d’entretien de 2,4 g/j en deux prises de J2 à J10 | Parmi 99 participants adultes, mortalité de 20 % (IC 95 %, 11,6 %-32,4 %) chez ceux avec Ct ≥ 20 et de 91 % (IC 95 %, 78,8 %-91,1 %) chez ceux avec Ct < 20 Valeurs résiduelles basses au cours de la phase d’entretien | Mortalité non significativement différente avec la valeur-cible prédéfinie de 30 % pour les patients avec valeur de Ct élevée et de 85 % pour les patients avec valeur de Ct basse Signal d’efficacité préliminaire chez le patient avec charge virale modérément élevée Absence de bénéfice de la monothérapie à la dose de l’essai chez le patient avec charge virale très élevée [13] Doses plus élevées à évaluer [18] |
| FORCE Initié en avril 2016, Guinée MVE chronique (persistance de production virale dans le réservoir génital masculin) (NCT02739477) Inserm, France En cours | Phase II | Escalade de dose | Non disponible | ||||
| Plasma de convalescents[8] | Sans objet | Plasma ABO-compatible de donneurs convalescents (pas de vérification du taux d’anticorps neutralisants) | Dénommé Ebola-Tx Initié en février 2015, Guinée MVE aiguë (NCT02342171) ITM, Belgique Terminé | Phase II/III-Essai non randomisé, témoins historiques | Transfusion intra-veineuse2 transfusions de 200-250 ml de plasma, avec chaque unité de plasma obtenue d’un donneur différent, administrée à moins de 2 jours suivant le diagnostic | Parmi 84 participants, mortalité à J3-J16 de 31 % dans le groupe plasma de convalescents et de 38 % dans le groupe témoin (odds ratio, 0,88 - IC 95 %, 0,51-1,51), ajusté sur la Ct et l’âge | Absence de bénéfice sur la mortalité en comparaison avec les témoins historiques |
| Zmapp[1] | MappBio (San Diego, CA, États-Unis) | Cocktail des trois anticorps neutralisants humanisés c13C6, 2G4 et 4G7 sélectionnés à partir des cocktails d’anticorps MB-003 et ZMab Cible la glycoprotéine virale | PREVAIL II Initié en février 2015, international MVE aiguë (NCT02363322) NIAID, États-Unis et Inserm, France En cours | Phase I/II -Essai comparatif randomisé multicentrique, schéma adaptatif ; comparaison avec le SOC optimisé seul (incluant le favipiravir en Guinée) | Injection intraveineuse50 mg/kg dans les 24 h suivant l’inclusion, complétée par 2 doses supplémentaires à 3 jours d’intervalle | Effectif non atteint (72 participants sur les 200 attendus)Mortalité à J28 de 37 % (13/35) dans le groupe SOC versus 22 % (8/36) dans le groupe SOC+ZMapp Mortalité parmi ceux avec charge virale très élevée (Ct ≤ 22) à l’admission de 60 % (9/15) dans le groupe SOC versus 47 % (7/45) dans le groupe SOC+ZMapp | Absence de bénéfice significatif sur la survie, mais manque de puissance Contrainte liée à l’administration (2-12 h) et aux effets indésirables (réactions systémiques) nécessitant une pré-médication Spécifique au virus Ebola-Zaïre, comprenant la souche Makona (épidémique) |
| TKM-130803 (TKM)[15] | Arbutus Biopharma (anciennement Tekmira Pharmaceuticals), Burnaby, Canada | Petite molécule ARN-intercalanteCible les ARN messagers de la (L) polymérase de l’ARN viral et de la protéine 35 (VP35) | RAPIDE-TKM Initié en Février 2015, Sierra Leone MVE aiguë (PACTR201501000997429) Université d’Oxford, Royaume Uni Interrompu | Phase II-essai mono-bras, témoins historiques et concurrents, approche multi-états ; associé à une étude simultanée d’observation | Injection intraveineuse0,3 mg/kg une fois par jour, 7 jours | Survie à J14 après le début de la MVE de 25 % (3/12), après exclusion de 2 décès précoces dans les 48 premières heures suivant l’inclusion Essai interrompu après analyse de futilité (survie à J14 ≤ 55 %) | Absence de bénéfice apparent, possible facteur de confusion dû à l’inclusion de patients en stade avancé de la MVE Effets indésirables systémiques (syndrome de production cytokinique aiguë) chez le volontaire sain Agent disqualifié |
| Brincidofovir (CMX001)[16] | Chimerix (Durham, NC, États-Unis) | Analogue nucléotidique conjugué lipidique, prodrogue du cidofovirMode d’action sur le virus Ébola non connuActivité antivirale ne nécessitant pas de phosphorylation | RAPIDE-BCV Initié en Octobre 2014, Liberia MVE aiguë (NCT02271347) Université d’Oxford, Royaume Uni Inabouti | Phase II-essai mono-bras témoins historiques et concurrents, approche multi-états | Orale Dose de charge de 200 mg à J1, complété par une dose d’entretien de 100 mg à J4, J8, J11, et J15 | Recrutement interrompu après 4 inclusions.Survie à J14 après le début de la MVE de 0/4 patients | Pré-requis de concept d’activité improbable Agent disqualifié |
| GS-5734 | Gilead (Foster City, CA, États-Unis) | Prodrogue d’un analogue nucléotidique de l’adénosineInhibiteur de la polymérase (L) de l’ARN viral | PREVAIL 4 Initié en Juin 2016, Libéria MVE chronique (persistance de production virale dans le réservoir génital masculin) (NCT02818582) NIAID, États-Unis En cours | Phase II- Essai comparatif randomisé, double-bras, double-insu, versus placebo | Injection intraveineuse 100 mg de GS-5734 ou placebo une fois par jour pendant 5 jours | Non disponible | Candidat prometteur |
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