Activation de l’apoptose et de la nécroptose menant à la mort cellulaire. Panneau de droite : après fixation du ligand, le domaine intracytoplasmique du récepteur recrute les protéines adaptatrices TRADD et FADD. Cette dernière interagit avec la pro-Caspase-8 pour former une plateforme de signalisation appelée le complexe de signalisation induisant la mort (DISC). La pro-Caspase-8 s’active par auto-clivage puis clive la pro-Caspase-3 qui va déclencher l’apoptose. Dans le même temps, les kinases RIPK1 et RIPK3 sont clivées par la Caspase-8 pour prévenir la formation du nécrosome. L’apoptose est représentée schématique avec les corps apoptotiques de la cellule mourante. à noter que les membranes plasmiques restent intactes durant tout le processus de mort cellulaire. Panneau de gauche : la nécroptose est initiée par le récepteur seulement si la Caspase-8 se retrouve inhibée. Dans le cas montré, cFLIP forme un hétérodimère avec la pro-Caspase-8 ce qui a pour conséquence de prévenir son activité protéolytique. L’inhibition chimique ou l’ablation de la Caspase-8 aboutissent aussi à l’activation de la nécroptose. Dans ces différentes conditions, l’activation du récepteur induite par la fixation du ligand permet la formation du nécrosome, un complexe de signalisation comprenant l’adaptateur FADD et les kinases RIPK1 et RIPK3. Le nécrosome induit la mort cellulaire via la phosphorylation de MLKL qui forme des oligomères capables de créer des pores dans la membrane plasmique. La formation des pores serait responsable du relargage de médiateurs de l’inflammation, les DAMP. Le nécrosome pourrait activer d’autres médiateurs qui n’ont pas été encore identifiés. FADD : Fas associating protein with death domain ; TRADD : TNFR1-associated death domain protein ; RIPK1 : receptor-interacting protein kinase 1 ; RIPK3 : receptor-interacting protein kinase 3 ; cFLIP : cellular FLICE-like inhibitory protein ; MLKL : mixed lineage kinase domain-like protein ; (MLKL)n : oligomère de MLKL ; DAMP : damage-associated molecular patterns ; DISC : death-inducing signaling complex.