Schéma simplifié de la ferritinophagie dépendante de NCOA4. A. En condition basale ou en carence de fer, le fer Fe³⁺ est stocké dans la ferritine, une molécule multimérique capable de chélater 4 000-4 500 atomes de fer par molécule. NCOA4 (coactivateur de récepteur nucléaire 4) reconnaît la ferritine et l’achemine au phagophore. La nature moléculaire de l’interaction NCOA4-autophagosome est incertaine, mais probablement implique une interaction avec LC3 (microtubule-associated protein 1A/1B-light chain 3)-II/GABARAPL (gamma-aminobutyric acid receptor-associated protein) 1/2 potentiellement via un motif LIR (LC3-interacting region) d’expression non-canonique. La dégradation de la ferritine dans l’autolysosome libère le fer Fe²⁺, qui est exporté vers le cytosol. B.  Le niveau de NCOA4 (nuclear receptor coactivator 4) ainsi que la ferritinophagie sont régulés par la quantité du fer dans la cellule. En conditions riches en fer, NCOA4 est reconnu par HERC2 (HECT and RLD domain-containing E3 ubiquitin protein ligase 2), une ubiquitine ligase E3, d’une manière dépendante du fer, et ciblé pour sa dégradation par le protéasome. En parallèle, NCOA4 se lie au fer (la forme ferreux ou ferrique n’est pas encore déterminée) et emprunte la voie de macroautophagie non sélective pour être dégradé. Le niveau plus faible de NCOA4 dans la cellule entraîne une diminution de la ferritinophagie.