La voie de signalisation GCN2/eIF2α/ATF4. A. La voie de signalisation GCN2 (general control nonderepressible 2)/eIF2α (eukaryotic initiation factor 2α)/ATF4 (activating transcription factor 4) a été bien décrite chez les mammifères. L’activité enzymatique de GCN2 est augmentée suite à un déficit en acides aminés. Cette protéine kinase possède un domaine homologue à l’histidyl-ARNt synthétase lui permettant de lier les ARN de transfert non-chargés, dont la concentration augmente à l’intérieur de la cellule lors d’une carence en un acide aminé. Il résulte de cette liaison un changement conformationnel permissif conduisant à l’auto-activation de GCN2 qui va alors phosphoryler la sous-unité α du facteur d’initiation de la traduction eIF2. La phosphorylation d’eIF2α va avoir pour conséquence une inhibition de la formation du complexe d’initiation de la traduction, entraînant une forte inhibition de la synthèse protéique. Dans ces conditions, et grâce à une structure particulière de sa région 5’ non traduite, la traduction du messager du facteur de transcription ATF4 est augmentée. ATF4 peut alors induire la transcription de gènes cibles possédant dans leur promoteur des éléments de réponse aux acides aminés (amino acid response element ou AARE). AAI : acide aminé indispensable ; TRB3 : Tribbles homolog 3 ; CHOP : C/EBP (CCAAT-enhancer-binding proteins) homologous protein ; ATF3 : activating transcription factor 3. B.  La construction utilisée contient un promoteur constitué de plusieurs copies de la séquence AARE précédant et d’un site d’initiation de la transcription TK (thymidine kinase). Il dirige l’expression d’un transgène.