Sélection de SPR comme cible pharmacologique pour réduire la production de BH4. A. SPR est la dernière enzyme de la voie de novo de synthèse de BH4. B. SPRi3 a été créé à partir de N-acétyl-sérotonine pour mieux occuper le site catalytique de l’enzyme (en violet), ce qui a été confirmé par l’analyse du co-crystal SPR-SPRi3. SPR est représenté en gris. SPRi3 est représenté en vert, et sa structure est présentée dans la partie basse (en vert carbones, en rouge oxygènes et en bleu azotes). C. Lorsque SPR est bloquée, plusieurs enzymes regroupées dans la voie de « sauvetage » permettent la production d’un niveau minimal de BH4. L’une des cascades implique la formation de 2-amino-4-hydroxyl-6-lactyl-7,8 dihydroptéridine, aussi appelée sépiaptérine (en vert). D. Les niveaux de sépiaptérine dans le plasma sont corrélés aux taux d’inhibiteur, ce qui fait de sépiaptérine un excellent biomarqueur de l’inhibition de SPR in vitro et in vivo. La sensibilité obtenue permet de distinguer les souris ayant reçu une dose efficace (qui inhibe l’enzyme, encadré vert) d’une dose inefficace car trop faible (encadré rouge). Concentration en [sépiaptérine] en nmol/l, [SPRi3] en µM. GCH1 : GTP cyclohydrolase 1 ; PTPS : pyruvoyl-tétrahydrobioptérine synthase; SPR : sépiaptérine réductase ; AKR1B1/C3 : aldokéto réductase (AR) family 1 member b1/c3 ; CR : carbonyl réductase; DHFR : dihydrofolate réductase ; N.E. : non-enzymatique ; BH4 : tétrahydrobioptérine.