Figure 1.

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Stratégies de criblage et de valorisation. À partir d’un test biologique « de paillasse » imaginé par un chercheur, les ingénieurs du CMBA définissent des contrôles pour la validation statistique du test et élaborent les conditions optimales d’automatisation en termes de débit et de pertinence pour l’identification des molécules bioactives recherchées. Une fois validé, ce test est mis en œuvre lors d’un crible « preuve de concept » sur des banques de molécules de taille restreinte, avant le crible d’une plus grande collection de molécules. Les molécules candidates issues du crible primaire (hits primaires) sont repiquées parmi les stocks (hit-picking) et regroupées en microplaques pour être testées à nouveau lors d’un crible de validation. À l’issue du crible secondaire, les molécules touches validées (ou confirmed hits) sont optimisées par étude de la relation structure-activité (SAR) à partir d’analogues structuraux présentant des fonctions chimiques modifiées. Au cours de la SAR, toute une batterie de tests biologiques sont proposés, dont des tests phénotypiques par imagerie à haut contenu (voir Figure 3 ), afin de caractériser l’activité biologique des composés (profilage pharmaceutique). Au terme de ce processus, les molécules présentant une bioactivité maximale et une bonne sélectivité sont sélectionnées comme sondes pour des stratégies de génétique chimique en recherche fondamentale. Les molécules présentant un potentiel thérapeutique sont valorisées via un dépôt d’invention, la création de start-up et/ou le transfert à un partenaire industriel. La méthodologie de criblage est l’étape souvent la plus longue et la plus délicate du processus de criblage à haut débit. Une fois validée par un crible « preuve de concept », elle représente un savoir-faire à haute valeur ajoutée qui peut être transféré directement à un partenaire industriel.
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