Identification d’une mutation du gène STAG3 dans une famille consanguine avec insuffisance ovarienne prématurée. A. Arbre généalogique de la famille MO1DA, dont l’analyse a permis l’identification d’une mutation du gène STAG3 à l’origine de l’insuffisance ovarienne prématurée chez 4 des 6 filles (ronds noirs). Selon le scénario de l’homozygotie par descendance, une mutation apparaît chez un ancêtre, se transmet en un seul exemplaire par deux branches cousines, puis est transmise par chacun des deux cousins qui se marient à leurs enfants, qui héritent donc de 2 exemplaires identiques de la mutation. Les mariages consanguins sont indiqués par une double barre, et le statut vis-à-vis de la délétion dans STAG3 est noté sous chaque individu. La délétion provenant d’un des ancêtres communs aux deux parents est présente chez eux à l’état hétérozygote. Elle a été transmise par chacun à leurs filles atteintes, qui se retrouvent donc homozygotes pour la mutation ; et, par l’un ou l’autre, aux enfants hétérozygotes (porteurs sains fertiles). Une seule sœur est homozygote sauvage. À l’âge de 19 ans, la plus jeune des 4 sœurs atteintes a développé un cancer complexe des ovaires, bilatéral et simultané, avec une origine germinale nette des tumeurs. Une explication possible serait que quelques ovocytes auraient survécu à la dégénérescence ovarienne, mais que la mutation de STAG3 aurait induit une instabilité génomique conduisant à un processus tumoral. Les étoiles indiquent les personnes incluses dans l’analyse de liaison initiale, et les flèches les deux sœurs dont le génome a été analysé par séquençage d’exome. B. Structure du gène STAG3. La mutation est une délétion d’une seule base dans la séquence de l’exon 7, qui induit à un décalage du cadre de lecture. S’il n’est pas dégradé avant son export hors du noyau par les systèmes de contrôle, l’ARN messager sera alors lu lors de la traduction avec un codon stop juste en aval de la délétion. La protéine produite serait alors tronquée à 16 % de sa longueur normale et quasiment dépourvue de ses deux domaines fonctionnels.