Extrémités télomériques et régulation de la condensation de la chromatine. A. L’extrémité d’un chromosome baptisée télomère (en rose) est une séquence d’ADN répétée (TTAGGG) qui est protégée par un complexe multiprotéique nommé shelterin complex. Ce complexe se compose principalement des protéines TRF1, TRF2 (liaison de l’ADN télomérique double brin), TIN2, TPP1, RAP1 (lien entre TRF1, TRF2 et POT1), POT1 (liaison de l’ADN télomérique simple brin). Il évite que l’extrémité du chromosome ne soit considérée comme une rupture du double brin d’ADN, ce qui pourrait conduire à des soudures de chromosomes par fusion de leurs télomères respectifs. B. État de condensation de la chromatine. La chromatine est constituée d’ADN enroulé autour d’un octamère de quatre protéines appelées les histones (H4, H3, H2A et H2B). Ces histones sont globalement chargés positivement et peuvent donc interagir avec le squelette de l’ADN chargé négativement. Ces interactions de charge sont à la base de la compaction de l’ADN, la chromatine est dite « condensée ». L’état d’acétylation des histones dépend de deux groupes d’enzymes aux activités opposées : les histones acétyltransférases (HAT) et les histones déacétylases (HDAC), qui ajoutent et enlèvent, respectivement, un groupement acétyle. En présence de ces groupements acétyles, les charges positives portées par les histones sont annulées, ce qui réduit la compaction de la chromatine, qui est dite « décondensée ». Au niveau des régions télomériques, la chromatine est hypoacétylée et par conséquent hypercondensée. C. Classification de la famille des histones déacétylases. Les HDAC sont répertoriées en quatre classes (classe I : HDAC1, 2, 3 et 8 ; classe II subdivisée en classe IIa : HDAC4, 5, 7 et 9 et classe IIb : HDAC6 et 10 ; classe III : sirtuins 1-7 ; classe IV : HDAC11) D. Rôle de SIRT6 dans le maintien de l’intégrité des télomères et le vieillissement cellulaire. L’absence de SIRT6 induit une hyperacétylation des résidus lysines 9 et 56 des histones de la chromatine télomérique et induit un vieillissement prématuré des cellules humaines (fibroblastes).