Mécanisme de livraison des ARNi aux hépatocytes et suppression de la protéine TTR médiée par les ARNi. ALN-TTR01 et ALN-TTR02 sont des formulations de nanoparticules lipidiques (NPL) de première et seconde génération du même ARNi ciblant l’ARN messager (ARNm) des TTR mutée et sauvage. Après administration intraveineuse, les NPL sont opsonisées par l’apoliprotéine E (apoE) (1), puis entrent dans le foie à partir de la circulation grâce aux vaisseaux fenêtrés où elles se lient aux récepteurs de l’apoE à la surface des hépatocytes (2). Les NPL sont alors intégrées par endocytose et le pH acide de la vésicule endocytaire aboutit à une protonation du composant lipidique ionisable du NPL (3). La NPL positivement chargée fusionne alors avec la membrane endosomale négativement chargée, aboutissant à la sortie de l’ARNi dans le cytoplasme (4) et son chargement sur le complexe inducteur du silence d’ARN (RISC) (5). Les deux brins d’ARNi sont alors séparés, et le brin antisens complexé au RISC se lie à la même séquence dans la région non transcrite des ARNm de la TTR mutée et sauvage (6). L’endonucléase Argonaute 2 (Ago2) au sein du RISC induit le clivage de l’ARNm (7), induisant l’inactivation des ARNm des TTR mutée et sauvage et la suppression de la protéine TTR (8) (adapté de [10]) (copyright © [2013] Massachusetts Medical Society. Reprinted with permission).