Modulation allostérique des RCPG : questions et perspectives. A. Les RCPG de classe A qui ont un petit domaine amino-terminal, et en particulier les récepteurs de bioamines, se caractérisent par la proximité (voire un recouvrement partiel) de leurs domaines de liaison orthostérique (OBD, vert) et allostérique (ABD, orange). Ceci complique considérablement la caractérisation de nouvelles molécules et la distinction entre modulateurs allostériques, inhibiteurs stériques ou molécules bitopiques [25, 26]. B. Les RCPG de classe C (comme les mGluR [metabotropic glutamate receptor]) présentent des domaines OBD (module extracellulaire) et ABD (domaines transmembranaires [TM]) plus éloignés. Après délétion de la partie amino-terminale, la partie transmembranaire de ces récepteurs montre une activité constitutive et une capacité d’activation directe par des ligands, comme le font les récepteurs de classe A. En particulier, l’élimination du frein allostérique qu’est le domaine amino-terminal des mGluR confère aux modulateurs allostériques positifs une nature agoniste [28, 29]. Ces observations sont à la base d’un essai en FRET (transfert d’énergie de fluorescence) permettant d’identifier, sur un récepteur mGluR tronqué et fusionné à la GFP (green fluorescent protein), de nouveaux ligands allostériques [30]. Leur validation en tant que modulateurs allostériques positifs se fait ensuite sur des récepteurs intacts, sur la base d’essais de liaison et d’essais fonctionnels.