Modèles d’activation et de modulation allostérique d’un récepteur. A. Modèle d’activation à deux états conformationnels. Le récepteur peut adopter deux conformations, C₀ (gris clair ; inactif) ou C₁ (gris foncé ; actif). L’équilibre spontané entre ces états conformationnels est régi par la constante d’isomérisation L égale à [C₀]/[C₁]. Un agoniste (triangle rouge) distingue les deux états sur le plan de l’affinité (constantes de dissociation à l’équilibre K ou K’). Il occupe préférentiellement la conformation active pour laquelle il présente la meilleure affinité et déplace l’équilibre entre C₀ et C₁. L’efficacité intrinsèque a du ligand (rapport d’affinité a = K’/K) se conjugue à la constante d’isomérisation pour définir le nouvel équilibre entre C₁ et C₀ (a × L). Un agoniste (K’ < K ; a < 1 ; aL < L) déplace l’équilibre en faveur de l’état C₁. Un antagoniste (K = K’) n’affecte pas l’équilibre conformationnel initial ; un agoniste inverse (K’ > K ; a > 1 ; aL > L) privilégie l’état inactif C₀. B. Modèle de modulation allostérique. Conformément à la description précédente, un effecteur allostérique (bleu) peut se lier de manière préférentielle (constantes de dissociation à l’équilibre M ou M’) à l’une des deux conformations présentées. Pour M’ < M, il s’agira d’un effecteur allostérique positif (PAM), pour M’ > M, il s’agira d’un effecteur allostérique négatif (NAM). L’effecteur allostérique conjugue son efficacité intrinsèque g (rapport M’/M) à celle de L pour modifier l’équilibre entre C₀ et C₁ selon le produit L × g. La présence d’un agoniste (triangle rouge) modifie encore la valeur de l’équilibre entre C₀ et C₁ selon le produit L × a × g. Cette figure illustre le cas d’un modulateur positif (g < 1) qui renforce l’activation du récepteur par l’agoniste.