La metformine est susceptible d’inhiber à long terme la gluconéogenèse en améliorant la stéatose hépatique par l’activation de l’AMPK. Dans l’hépatocyte, la metformine active de manière indirecte l’AMPK. L’augmentation du rapport AMP/ATP provoque l’activation de l’AMPK par phosphorylation via LKB1. L’AMPK inhibe par phosphorylation l’acétyl-CoA carboxylase (ACC), une enzyme qui contrôle la lipogenèse. L’inactivation de l’ACC conduit à une diminution de la concentration du malonyl-CoA et à une augmentation de l’activité de la carnitine palmitoyl-transférase 1 (CPT-1) et de l’oxydation des acides gras. À long terme, ce mécanisme pourrait améliorer la stéatose hépatique souvent associée au diabète de type 2. En conséquence, la diminution de la lipotoxicité dans l’hépatocyte pourra rétablir la sensibilité à l’insuline et permettre l’inhibition de la gluconéogenèse.