Neurone dopaminergique du mésencéphale avec ses afférences et ses projections. Partie 1, au centre : récepteurs dopaminergiques D1 et D2 (R-D1 et R-D2) avec leurs voies de signalisation classiques qui modulent l’activité de la protéine kinase A (PKA). Partie 1, à gauche : voie de signalisation nouvelle du R-D2 par laquelle le recrutement de la protéine béta-arrestine2 (βArr2) à la membrane permet l’interaction entre la phosphatase PP2A et la kinase Akt. Partie 1, à droite : voie de signalisation par la protéine Gα_q spécifique de la coactivation du R-D1 et du R-D2 formant un hétéromère. Cette cascade intracellulaire mène à l’augmentation de la concentration locale de calcium et à l’activation de la kinase CaMKII. Partie 2, à gauche : cascade d’activation de l’autorécepteur D2 (autoR-D2) stimulé de façon chronique au niveau somato-dendritique de même que sur les terminaisons axonales. L’activation de la protéine Gα_i entraîne une diminution de la synthèse d’AMPc par l’adénylate cyclase (AC), ce qui diminue l’activité de la PKA et inhibe la voie mTOR/S6K. Cette cascade de signalisation provoque une réduction de la synaptogénèse. Partie 2, à droite : cascade d’activation du récepteur NTS1 de la neurotensine stimulé de façon aiguë au niveau somato-dendritique de même que sur les terminaisons axonales. L’activation de la protéine Gα_q entraîne l’augmentation de l’activité de la phospholipaseC, ce qui engendre l’accumulation de diacyl-glycérol (DAG) et d’inositol triphosphate (IP3). L’IP3 provoque la libération de calcium des stocks intracellulaires ce qui contribue, avec le DAG, à l’activation de la PKC. La PKC est ensuite responsable de la désensibilisation hétérologue de l’autoR-D2, potentiellement par une phosphorylation directe du récepteur. Partie 3 : illustration du mécanisme de plasticité à long terme (PLT) des afférences glutamatergiques sur les neurones dopaminergiques. L’activation des récepteurs glutamatergiques NMDA (R-NMDA) par le glutamate entraîne une entrée de calcium dans la dendrite du neurone dopaminergique. L’élévation de la concentration locale de calcium permet une augmentation de l’activité de la PKC qui sera ensuite responsable de l’augmentation du rapport des courants AMPA/NMDA, ce qui s’explique généralement par l’insertion de nouveaux récepteurs AMPA (R-AMPA) à la membrane postsynaptique et se traduit par une plus grande force synaptique. Partie 4 : illustration de la co-libération de glutamate et de DA par les neurones dopaminergiques. Les terminaisons axonales dopaminergiques contiennent à la fois le transporteur vésiculaire de la dopamine VMAT2 et le transporteur vésiculaire du glutamate VGLUT2.