Les récepteurs NK et leurs ligands. A. Les récepteurs KIR (killer-cell immunoglobulin-like receptors) sont des glycoprotéines de type1 appartenant à la superfamille des immunoglobulines (Ig) qui se lient au CMH de classe I. Les récepteurs NKG2 sont des glycoprotéines membranaires intégrales comme les lectines C de type II qui se lient aux HLA-E et sont exprimées sous formes hétérodimériques avec un polypeptide invariant appelé CD94. Les récepteurs inhibiteurs possèdent de longues queues cytoplasmiques et transmettent des signaux inhibiteurs par l’intermédiaire de motifs tyrosines intracellulaires (ITIM) qui, après phosphorylation, agissent comme sites de recrutement pour des phosphatases qui inhibent temporairement l’activité des cellules NK. Cependant, certains récepteurs (exemple : NKG2C/E-CD94 de la famille NKG2 et KIR2DS1/2 de la famille KIR) sont associés à la protéine DAP-12 qui possède un motif tyrosine activateur (ITAM) et sont donc des récepteurs activateurs. Le récepteur KIR2DL1 se lie aux HLA-C du groupe 2 (exemple : HLA-Cw2, 4, 6 et 15 qui possèdent dans leur séquence une lysine en position 80) et KIR2DL2 ainsi que son allotype KIR2DL3 se lie aux HLA-C du groupe 1 (exemple : HLA-Cw1, 3, 7 et 8 qui possèdent dans leur séquence une asparagine en position 80). Les récepteurs KIR activateurs se lient aussi aux mêmes ligands CMH que leurs homologues inhibiteurs; KIR2DS1 se lie aux HLA-C du groupe 2 et KIR3DS1 se lie au HLA-Bw4 et non au HLA-Bw6. B. Parmi les récepteurs ne se liant pas au CMH-I se trouvent les récepteurs de cytotoxicité naturelle (NRC), NKp46, NKp30 et NKp44. Ils appartiennent à la superfamille des Ig et sont très spécifiques aux cellules NK. NKp46 et NKp30 sont exprimés à la surface des cellules NK au repos et activés, tandis que NKp44 est exprimé exclusivement sur les cellules NK activées. Bien que certaines protéines du virus Influenza se lient aux NKp46 et NKp44, les ligands cellulaires de ces récepteurs sont inconnus. CD16 (FcγRIIIa) est le récepteur qui se fixe à la région Fc d’IgG permettant le mécanisme d’ADCC (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity). Les signaux activateurs de ces récepteurs sont médiés par des ITAM contenus dans la protéine DAP-12 et les chaînes homodimèriques (ζ-ζ) ou hétérodimèriques (γ-ζ). NKG2D se lie aux protéines MIC-A et MIC-B, ainsi qu’aux molécules ULBP (UL16-binding proteins). Les ligands du récepteur NKG2D sont des protéines de stress exprimées par les cellules lors de stress génotoxiques, de transformations ou lors d’infections virales. NKG2D induit un signal activateur intracellulaire par la protéine DAP-10 contenant un motif YXXM qui recrute la protéine PI3-K. 2B4 et NTB-A sont des récepteurs qui contiennent des motifs ITSM à doubles fonctions (+/-) qui peuvent se lier à la protéine adaptatrice SAP (SLAM-associated protein) ou à la protéine ERT-2 (Ewing’s sarcoma activated transcript-2). Leurs fonctions dépendent donc des partenaires de signalisation intracellulaire présents. LAIR-1 est un récepteur inhibiteur qui ne reconnaît pas le CMH-I et dont l’expression n’est pas restreinte aux cellules NK. MIC-A/B: MHC classI heavy chain-like protein-A/B; ULBP: UL-16 binding proteins ; ITAM : immunoreceptor tyrosine-based activating motif ; ITIM : immunoreceptor tyrosine-based inhibitiory motif ; ITSM : immunoreceptor tyrosine-based switch motif ; DNAM-1 : Dynax accessory molecule-1; NTB-A: NK, T and B cell antigen ; 2DL, 3DL, 2DS et 3DS représentent KIR.