Correction d’une altération d’épissage responsable du syndrome de Leigh. Survenant dans la première année de l’enfant, le syndrome de Leigh provoque des troubles neurologiques et moteurs très sévères. À l’origine de cette maladie, une carence dans la production d’énergie des cellules de l’organisme. Plusieurs gènes ont été mis cause dont des gènes codant pour les sous-unités de la pyruvate déshydrogénase (PDH). Le cas présenté sur ce schéma concerne une nouvelle mutation dans l’intron 7 du gène PDH E1α chez un patient atteint d’encéphalopathie et d’acidose lactique. A. Représentation schématique des exon 6, 7 et 8 (rectangle bleu) et des introns 6 et 7 (trait). La particule U1 snRNP et les deux sous-unités du facteur U2AF (U2AF 65 et U2AF 35) sont fixées respectivement aux sites d’épissage 5’ et 3’ pour permettre la reconnaissance de ces sites par la machinerie d’épissage et ainsi favoriser l’assemblage du spliceosome autour de ces sites. Les dinucléotides GU et AG, caractéristiques de la plupart des terminaisons introniques, sont également représentés. L’épissage physiologique qui utilise ces sites canoniques donne lieu à un seul messager. B. Chez le patient, outre l’ARN PDH E1α correctement épissé, il existe un messager aberrant qui résulte de l’utilisation d’un site donneur d’épissage cryptique localisé en aval de la mutation. En conséquence, cet ARN contient 45 nucléotides de l’intron 7 insérés en phase entre les exons 7 et 8. La mutation intronique située 26 nucléotides en aval de l’exon 7 transforme un G en A. Ce changement crée un site de haute affinité pour la fixation de la protéine SR SC35 (séquence mutée GGCCGGAG au lieu de la séquence sauvage GGCCGGAG) et ainsi permet à SC35 de recruter la snRNP U1 sur un site cryptique situé 19 nucléotide en aval de la mutation. Deux messagers sont donc produits : l’un correspondant au message sauvage, l’autre portant une insertion de 45 nucléotides de l’intron 7. C. L’utilisation de petites molécules qui interfèrent avec l’activité de SC35 a permis in vitro de supprimer l’épissage aberrant tout en maintenant l’épissage physiologique.