Cible(s) et activité des nouveaux composés antipaludiques. A. Métabolisme des phospholipides de Plasmodium. Ce métabolisme est unique par l’association de voies métaboliques de type procaryotes (voies CDP-DAG dépendantes), eucaryotes et végétales. Le phospholipide majoritaire est la phosphatidylcholine (PC) qui est synthétisée par trois voies métaboliques non redondantes. La voie de synthèse de novo dite « voie de Kennedy » permet la synthèse de PC à partir de choline plasmatique et met en jeu trois enzymes : la choline kinase (CK), la CTP phosphocholine cytidylyl transférase (CCT) et la choline phosphotransférase (CPT). La phosphatidylcholine peut également être obtenue à partir de sérine ou d’éthanolamine. Les produits des gènes caractérisés biochimiquement sont surlignés en bleu. Les petites flèches rouges indiquent les gènes identifiés dans le génome de P. falciparum. Les gènes clonés et caractérisés (souvent par nos laboratoires) sont surlignés en rouge et les gènes à caractéristiques végétales en vert. Les points d’interrogation correspondent à des activités biochimiques dont les gènes correspondants n’ont pas encore été identifiés. CL : cardiolipide ; PE : phosphatidyléthanolamine ; PG : phosphatidylglycérol ; PI : phosphatidyl inositol ; PS : phosphatidylsérine (d’après [5]). B. Effet cytotoxique des composés. Les composés sont caractérisés par une activité cytotoxique puissante (qui se passe à faible concentration, < 10 nM), rapide (un temps de contact de 2 h avec le parasite suffit) et non réversible. Ici, le composé T4 est mis en contact avec des cultures synchrones de P. falciparum pendant des temps variables de 0 à 12 heures, à chacun de ses trois stades. La viabilité des parasites est déterminée au cycle suivant [11]. Un contact des parasites avec la drogue d’une heure seulement (stades anneau et trophozoïte), ou 2 h (stade schizonte) suffit à inhiber la croissance des parasites de 85-99 %. Cet effet cytotoxique est donc rapide, se produit quel que soit le stade de développement du parasite et paraît irréversible. Il est probablement dû à l’accumulation spécifique des composés dans les érythrocytes infectés (effet « cheval de Troie »).