Structure et signalisation du récepteur du Ca²⁺ extracellulaire (CaR). A. Topologie du récepteur humain : le CaR présente une longue extrémité aminoterminale (le peptide signal est représenté en violet), sept domaines hydrophobes caractéristiques des récepteurs couplés aux protéines G et une extrémité carboxyterminale intracellulaire. Les sites consensus de phosphorylation (P) des protéines kinases A et C et les sites de glycosylation potentiels (ψ) sont indiqués. Les mutations induisant une perte (bleu foncé) ou un gain (rouge) de fonction associées respectivement à des hypocalcémies ou à des hypercalcémies chez l’homme sont représentées (voir [8] et http://www.casrdb.mcgill.ca/). B. Le CaR existe sous forme d’homodimères : par analogie avec le mGluR1, les deux domaines LB1 et LB2 forment une poche dans laquelle interagiraient les ions Ca²⁺ et, peut-être, les ions Mg²⁺ (qui sont aussi des ligands physiologiques du CaR) et les acides aminés aromatiques de forme L. Parmi les acides aminés du domaine ED du CaR homologues de ceux impliqués dans la liaison du glutamate dans le mGluR1, certains, tels que les sérines 147, 170 et l’aspartate 190, participeraient également à la liaison du Ca²⁺ [8]. Ce domaine Venus flytrap se fermerait en présence de Ca²⁺ et transmettrait le signal au domaine heptahélice par l’intermédiaire d’un domaine riche en cystéines (CRD). Le domaine heptahélice contient les sites de liaison de modulateurs allostériques positifs (calcimimétiques) et négatifs (calcilytiques) de synthèse. Il n’existe pas encore de molécules de synthèse modulant l’activité du CaR au niveau du domaine Venus flytrap, comme c’est le cas pour les récepteurs mGluR. C. Voies de signalisations associées au CaR et étudiées après expression de son ADNc dans des cellules eucaryotes. PLA2, PLC : phospholipases A2 et C ; PKC : protéine kinase C ; PIP2 : phosphatidylinositol bisphosphate ; Gi, Gq : protéines Gi, Gq ; AC : adénylate cyclase ; DG : diacylglycérol ; IP3 : inositol triphosphate.