Voies possibles de transduction du signal impliquant p73 dans la réponse des neuroblastes au stress génotoxique. Modèle hypothétique présentant les voies de signalisation possibles dans les réponses au stress génotoxique impliquant les 2 isoformes majeures de p73. Dans le neuroblastome, p53 n’est pas mutée, mais non fonctionnelle. Dans un souci de clarté, p53 ne figure pas sur le schéma, mais selon une étude récente [15], p53 de type sauvage et TAp73 peuvent coopérer d’une façon efficace dans la réponse apoptotique aux stimulus. Le schéma propose 2 voies possibles. Partie supérieure du schéma : en réponse aux lésions de l’ADN causées par la chimiothérapie (doxorubicine ou Cisplatine) ou les radiations g, à l’instar de p53, l’isoforme TAp73a est activée par stabilisation ou modifications post-traductionnelles (acétylation ou phosphorylation). à la différence de p53 qui est activée par phosphorylation via ATM (ataxia telangiectasia-mutated) et les autres kinases, TAp73 - par son résidu Tyr99 - est phosphorylée par c-Abl (proto-oncogène c-abl ou Abelson), lui-même préalablement activé par ATM, ce qui conduit à l’apoptose ou à la différenciation. Partie inférieure du schéma : à la suite d’un signal oncogénique, la protéine pRb (protéine du rétinoblastome) est phosphorylée par les cyclines-Cdk libérant ainsi le facteur de transcription E2F1 (E2F transcription factor 1). Ce dernier stimule la progression du cycle en transactivant de manière pléiotropique un ensemble de gènes dont celui de TAp73 (isoforme longue) et ΔNp73 (isoforme tronquée en aminoterminal). La surproduction de la protéine TAp73, à son tour, active des gènes cibles dont certains sont impliqués dans la mort neuronale et l’arrêt du cycle cellulaire, d’autres dans le développement ou la différenciation neuronale ; ΔNp73 agit alors aussi comme dominant négatif des activités biologiques de TAp73 et de p53 ; c’est le rôle que nous proposons dans les tumeurs neuroblastiques. L’expression de Rb peut être réprimée par Id2, protéine connue comme inhibant la différenciation, elle-même induite par l’hyperexpression de l’oncoprotéine N-MYC. Enfin, les protéines p21waf1, p27Kip1, p57Kip2 et p16INK4 peuvent être activées par TAp73 et déclencher l’arrêt du cycle cellulaire en inhibant les complexes cycline/cdk. Notons que la relation directe entre N-MYC et p73 est inconnue à ce jour. De même, l’inhibition de la différenciation par ΔNp73 dans les tumeurs neuroblastiques (NB) reste à démontrer. Bax (Bcl2-associated X protein) ; Fas (protéine Fas ou CD95) ; PCNA (proliferating cell nuclear antigen) ; IGF-BP3 (insulin-like growth factor binding protein 3) ; Mdm2 (mouse double minute 2 homolog).