Vitamine D et traitement de la fibrose hépatique : comment ça marche ? (brèves ; 20/08/2013)

© Inserm - CEIV/ROCHE

La fibrose hépatique est définie par une production excessive de matrice extracellulaire (MEC) induite par une agression du foie, qu’elle soit virale, métabolique ou toxique. Les cellules étoilées étant les principales productrices de MEC, elles représentent donc un acteur majeur de la fibrogenèse. Aucun traitement efficace n’existe actuellement pour bloquer ce processus évolutif pouvant conduire à une cirrhose. Des travaux récents soulignaient l’importance du statut de la vitamine D dans la maladie chronique hépatique chez l’homme, et des études précliniques suggéraient qu’une supplémentation en vitamine D avait une action antifibrosante dans des modèles murins. Le récepteur de la vitamine D (VDR) est un membre de la superfamille des récepteurs hormonaux nucléaires. Une collaboration américano-australienne a permis de dévoiler les premières bases mécanistiques du rôle antifibrosant de la vitamine D [1]. Les auteurs ont d’abord confirmé que le traitement de souris par le calcipotriol, un agoniste du VDR, diminuait drastiquement le processus fibrogène et pouvait même l’abroger lorsqu’il était administré cinq semaines avant l’agression chronique du foie. A contrario, des souris invalidées pour le VDR présentent une fibrose spontanée hépatique. Dans le foie, le récepteur VDR est surtout exprimé par les cellules étoilées. In vitro, le traitement par le 1,25(OH)2D3 diminue l’activation des cellules étoilées. L’administration conjointe de TGFẞ1 (transforming growth factor b1) et de vitamine D aboutit même à une répression drastique des gènes induits par le TGFẞ1. L’activation des cellules étoilées par le TGFẞ1 induit l’expression de gènes profibrosants via la translocation nucléaire des facteurs de transcription SMAD2/SMAD3 complexés à SMAD4. Les auteurs ont alors utilisé des techniques de ChipSeq (immunoprécipitation de la chromatine couplée à un séquençage à haut débit) et démontré que l’activation des SMAD remodelait la chromatine des cellules étoilées du foie en augmentant l’accessibilité aux éléments de réponse adjacents au VDR, facilitant son recrutement sur de nouveaux sites. Ainsi, en présence de ses ligands, le VDR restreint l’occupation des sites par le complexe SMAD, diminuant l’expression de gènes inducteurs de fibrose. La localisation d’environ 10 500 sites de liaison des SMAD induits par le TGFẞ1 à proximité de ceux du VDR désigne ce nouveau circuit génomique VDR/SMAD comme un régulateur clé de la réponse fibrosante hépatique. L’expression de TGFẞ et de VDR étant ubiquiste, la vitamine D, dont on sait qu’elle combat le rachitisme depuis le début du siècle dernier, risque fort d’être désormais proposée dans d’autres affections…

Hélène Gilgenkrantz
Inserm U1016-CNRS UMR 8104, Institut Cochin, Paris, France
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Références

1. Ding N, et al. Cell 2013 ; 153 : 601-13.