Accès gratuit
Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 25, Numéro 3, Mars 2009
Page(s) 281 - 287
Section M/S revues
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/2009253281
Publié en ligne 15 mars 2009

© 2009 médecine/sciences - Inserm / SRMS

Le réticulum endoplasmique (RE) est le premier compartiment de la voie de sécrétion et il offre aux protéines y pénétrant un environement favorable à l’acquisition d’une conformation correcte. Les protéines y subissent de nombreuses modifications post-traductionnelles sous la surveillance de protéines chaperons. Néanmoins dans certaines conditions physiologiques ou physiopathologiques, des protéines anormalement conformées s’accumulent dans le RE, ce qui conduit à l’induction d’une réponse adaptative nommée unfolded protein response (UPR) [43]. Ce processus permet à la cellule d’une part de résorber l’accumulation de protéines dans la lumière du RE, via l’atténuation de la synthèse protéique, d’autre part de réduire la surcharge protéique observée dans le RE via un programme transcriptionnel spécifique, permettant une augmentation de l’expression de protéines chaperons ou de protéines impliquées dans la machine de dégradation des protéines associée au RE (ERAD). Si l’homéostasie du RE n’est pas rétablie, alors la deuxième phase du programme conduisant à l’apoptose se déclenche [44]. Cette réponse adaptative intégrée est contrôlée principalement par 3 protéines transmembranaires résidant dans le RE : PERK (PKR-related endoplasmic reticulum kinase), ATF6 (activating transcription factor 6) et enfin IRE1 (inositol requiring enzyme 1). La première de ces 3 protéines à avoir été mise en évidence est IRE1. Elle est la seule à être présente chez les Eucaryotes, de la levure à l’homme. IRE1 représente donc le bras le plus conservé de l’UPR. L’objetif de cette revue est de faire le point sur les différentes connaissances acquises sur la protéine IRE1 au cours des dernières années.

IRE1 - généralités

IRE1α ou ERN1 (endoplasmic reticulum to nucleus signalling 1) est une protéine transmembranaire de type I. Cette protéine de 110 kDa ou 977 acides aminés (homo sapiens) possède deux activités enzymatiques, sérine/thréonine kinase et endoribonucléasique, dans son domaine cytosolique. Chez les mammifères, contrairement à la levure, il existe deux isoformes α et β de la protéine IRE1 (ERN1 et ERN2, respectivement). Ces deux isoformes ne sont pas codées par le même gène. À titre d’exemple, chez l’homme, le gène codant pour IRE1α est situé sur le chromosome 17 (17q24.2) alors que le gène codant pour IRE1β est situé sur le chromosome 16 (16p12.2). La protéine IRE1 a été identifiée dans les années 1990 chez S. cerevisiae. Elle est activée en réponse à la baisse de concentration en inositol et conduit à la transcription de gènes impliqués dans la biosynthèse de ce lipide comme l’inositol-1-phosphate synthase (INO1) [1]. Le gène codant pour IRE1 a été séquencé dans de nombreuses espèces(Figure 1) et la séquence partage 50 % d’identité dans le domaine kinase entre l’homme, S. cerevisiae et C. elegans.

thumbnail Figure 1.

Arbre phylogénétique construit à partir des séquences protéiques des protéines IRE1 de 14 espèces. (Celeg : C. elegans, DroC : drosophila isoform C, DroB : drosophila isoform B, Atha : Arabidopsis thaliana, Oiko : Oikopleura dioica, Chla : Chlamydomonas reinhardtii, canda : Candida albicans, yeast : S. cerevisiae, Pyreno : Pyrenophora tritici-repentis, Ascla : Aspergillus clavatus, Asfu : Aspergillus fumigatus, Neosar : Neosartorya fischeri).

Structure d’IRE1

Le domaine luminal

Le domaine luminal de IRE1 (Figure 2 ; partie supérieure du schéma) est composé d’un peptide signal de ciblage dans le RE et d’un domaine de dimérisation. Des mutations dans ce domaine abolissent sa capacité de dimérisation et les changements conformationnels transmis au domaine cytosolique via le segment transmembranaire. La structure de ce domaine suggère que l’homodimérisation décrite pourrait être en fait une oligomérisation [2]. IRE1 possède aussi un domaine de liaison à la protéine chaperon BiP. Ce chaperon est impliqué dans le maintien de la protéine IRE1 dans un état monomérique et inactif. Lors d’un stress du RE, BiP se dissocierait d’IRE1 pour prendre en charge les protéines mal conformées. IRE1 ainsi libérée pourrait alors se dimériser et s’activer [3]. Néanmoins, des travaux récents réalisés chez S. cerevisiae montrent que la délétion du domaine de liaison à BiP ne rend pas Ire1p constitutivement active et n’inhibe pas la régulation d’Ire1p que des protéines mal conformées soient ou non présentes dans le RE [4]. De plus, la structure du domaine luminal présente des similitudes avec le complexe majeur d’histocompatibilité de classe 1, ce qui suggère que la protéine IRE1 pourrait directement interagir avec les protéines mal conformées [2]. Le modèle initial d’association à BiP ne semble donc pas suffisant pour permettre l’activation d’IRE1. Une étape supplémentaire, comme la reconnaissance des protéines mal conformées par IRE1, pourrait aussi jouer un rôle dans ce mécanisme.

thumbnail Figure 2.

Structure d’IRE1 sous forme d’homodimère (chaînes A et B). IRE1 est composée d’un domaine luminal et d’un domaine cytosolique comprenant deux activités enzymatiques : une activité sérine/thréonine kinase et une activé endoribonucléasique (RNAse). Lors d’un stress du RE, IRE1 s’homodimérise pour induire les voies de signalisation en aval. Cette représentation a été réalisée à partir des structures cristallines de Irep chez S. cerevisiae. Le potentiel electrostatique des deux régions (luminale et cytosolique) est indiqué en suivant l’échelle (en bas à droite). Les domaines transmembranaires présomptifs des deux chaînes A et B sont schématisés en rouge et vert, respectivement.

Le domaine cytosolique

L’oligomérisation du domaine luminal d’IRE1 permet la juxtaposition des domaines cytosoliques et facilite l’autophosphorylation dans le domaine kinase et l’activation du domaine RNase [5]. La structure du domaine cytosolique d’Ire1p (S. cerevisiae) suggère, tout comme celle du domaine luminal, que cette protéine pourrait exister à l’état de dimère en l’absence de stress [5] (Figure 2 ; partie inférieure du schéma). L’activation pourrait alors résulter de changements conformationnels. La séquence en acides aminés du domaine cytosolique d’Ire1p de S. cerevisiae présente 29 % d’identité avec celle du domaine catalytique de la RNase L [6, 45]. Ces deux protéines composent une famille unique possédant un domaine kinase (ou pseudo-kinase) et une activité endoribonucléasique. L’activité RNase de ces deux enzymes est régulée par la dimérisation ainsi que par la liaison à un nucléotide [7] de type adénosine di ou tri-phosphate [8]. Le nucléotide, en se fixant sur le site kinase, permet un changement conformationnel induisant l’activité RNase [5].

Voies de signalisation dépendantes d’IRE1

Chez S. cerevisiae

IRE1 est la protéine clé de la réponse UPR chez la levure comme le confirme le knock-out (KO) du gène codant pour IRE1 qui se traduit par une perte complète de la réponse UPR [9]. Chez S. cerevisiae, Ire1p participe à l’épissage de l’ARNm codant pour Hac1. Cela inclut deux étapes, le clivage d’un intron de 252 nucléotides par Ire1p et la ligation des fragments résultants par la protéine ARNt ligase Rgl1p [10]. L’ARNm non épissé codant pour Hac1 n’est jamais traduit car l’intron bloque la progression du ribosome sur l’ARNm [10]. En revanche, l’ARNm épissé est traduit et joue son rôle de facteur de transcription en se fixant sur les séquences UPRE (unfolded protein response responsive element) présentes au niveau des promoteurs des gènes cibles spécifiques [11]. L’UPR active la transcription d’environ 381 gènes [12] dont certains codent pour des protéines chaperons (Kar2), des protéines du stress redox (PDI1, ERO1), de l’ERAD (DER1, HRD1) ou encore du métabolisme lipidique (INO1). Ire1p est régulée de façon positive par le complexe co-activateur nommé SAGA composé des protéines GCN5, Ada2 et Ada3 et Ada5 et qui joue un rôle essentiel dans la signalisation d’Ire1p et la transcription de gènes induite lors de la réponse UPR [13]. Ceci est probablement dû au fait qu’Ada5p interagit directement avec Ire1p et que sa présence est requise pour l’épissage de l’ARNm codant pour Hac1 [13]. Ire1p est également régulée de façon négative par les phosphatases Ptc2p et Dcr2p qui la déphosphorylent. Le KO de PTC2 augmente de 4 fois la réponse UPR et l’épissage de Hac1p alors que la surexpression de Ptc2p ou de Dcr2p produit l’effet inverse [14, 15].

Chez les métazoaires

Au moins deux voies de signalisation majeures sont activées en aval de la protéine IRE1. D’une part une voie de signalisation dépendante de l’activité endoribonucléasique de IRE1, d’autre part une cascade d’activation de protéine kinases.

La première de ces deux voies de signalisation est impliquée dans l’épissage de l’homologue fonctionnel de Hac1p nommé XBP1 (X-box binding protein 1) [16]. IRE1 clive un intron de taille variable selon l’espèce (26 nucléotides chez l’homme) et une ligation des fragments produits intervient via une protéine inconnue différente de Rgl1p [17] (Figure 3). Cet épissage conduit à un changement du cadre de lecture lors de la traduction de la protéine. XBP1 est un facteur de transcription appartenant à la famille ATF/CREB et possède dans la région amino-terminale un domaine leucine zipper qui lui permet de se fixer sur les promoteurs des gènes contenant une séquence ERSE (ER stress-response element) ou UPRE. L’activation de l’axe de signalisation IRE1/XBP induit l’expression d’un certain nombre de gènes cibles de l’UPR comme des gènes codant pour des protéines de la voie ERAD (EDEM, HRD1) ou des chaperons (BiP) [16]. À l’inverse de Hac1p, les formes épissées et non épissées de XBP1 sont traduites. La protéine traduite à partir de l’ARNm non épissé de XBP1 inhibe la réponse UPR en se fixant sur la protéine traduite à partir de l’ARNm XBP1 épissé. Ce complexe est alors dégradé par le protéasome. La protéine traduite à partir de l’ARNm non épissé de XBP1 représente donc un régulateur négatif de la réponse UPR [18]. Il semble enfin que la protéine IRE1 soit l’unique endoribonucléase responsable du clivage de l’ARNm codant pour XBP1. Par conséquent, l’axe de signalisation IRE1/XBP1 peut être considéré comme indissociable. De plus, outre l’ARNm XBP1, IRE1 peut cliver/dégrader spécifiquement certains ARNm (SPARC, CD59) [19], l’ARNm codant pour l’insuline [20] ou certains ARNm codant pour des protéines de l’horloge circadienne (O. Pluquet et E. Chevet, résultats non publiés). D’autre part IRE1 peut réguler son expression en clivant son propre ARNm [8]. Ces régulations post-transcriptionnelles dépendantes de la protéine IRE1 pourraient se produire indépendamment de l’épissage de XBP1.

thumbnail Figure 3.

Représentation schématique des voies de signalisation dépendantes de la protéine IRE1. Les protéines mal conformées sont indiquées par des symboles jaunes dans la lumière du RE. Les protéines chaperons sont indiquées en bleu, les kinases en orange, les adaptateurs en rose, les facteurs de transcription en bordeaux, les molécules pro-apoptotiques en vert, les autres enzymes impliquées en brun (ligases) ou rouge (phosphatase). Deux axes de signalisation majeurs sont activés en aval de la protéine IRE1 (carrés gris clair : kinases et gris foncé : régulations post-transcriptionnelles comme l’épissage de XBP1 ou la dégradation d’ARN cibles, carré pointillé). Les gènes cibles activés dans le noyau en réponse à ces voies de signalisation sont indiqués dans les boîtes vertes (pro-survie) ou rouge (pro-apoptotiques).

Hormis son activité endoribonucléasique, IRE1 s’associe à de nombreux partenaires par l’intermédiaire de son domaine cytosolique pour induire différentes voies de signalisation impliquant des protéines kinases. TRAF2 (TNF receptor-associated factor), une protéine adaptatrice, s’associe au domaine kinase d’IRE1. Le complexe IRE1/TRAF2 interagit alors avec ASK1 (apoptosis signal-regulating kinase 1) pour activer la JNK, c-Jun N-terminal kinase [21]. La protéine adaptatrice NCK1 interagit via son domaine SH3 avec la région carboxy-terminale d’IRE1 en l’absence de stress. Lors d’un stress du RE, NCK1 se dissocie d’IRE1 pour permettre l’activation de la voie des ERK (extra cellular regulated kinases) [22]. Enfin IRE1 interagit avec la protéine chaperon HSP90 qui se fixe sur son domaine cytosolique et en permet la stabilisation [23].

IRE1, ATF6 et PERK

Des connexions directes entre les différents senseurs du stress UPR n’ont pas encore été établies, néanmoins il existe une coordination entre les différents axes de la réponse UPR. L’exemple le plus représentatif de cette coordination intervient au cours de l’activation de ATF6 qui conduit à la transcription du gène codant pour XBP1. Cet ARNm est alors épissé par IRE1. D’autre part, des travaux ont montré que les protéines ATF6 et XBP1 co-immunoprécipitent, ce qui suggère que ces deux facteurs de transcription peuvent former un hétérodimère in vivo [24]. De plus certains gènes induits par XBP1 régulent de façon négative l’activité de PERK [25]. Il en est de même pour la protéine adaptatrice NCK1 : non seulement celle-ci interagit avec IRE1, mais elle est impliquée dans l’atténuation de la voie PERK en favorisant la phosphorylation d’eIF2α [26].

Survie et apoptose

La réponse UPR dans laquelle intervient IRE1 est avant tout une réponse cytoprotective qui permet à la cellule de s’adapter à un stress protéotoxique. Néanmoins si ce stress devient trop sévère, la cellule ne peut pas y faire face et entre alors en apoptose. IRE1 intervient dans la régulation de cette balance entre cytoprotection et apoptose. En effet, bien que les voies de signalisation conduisant à ces deux phénotypes soient activées simultanément, le résultat final intègre la durée et l’intensité d’activation de chacune de ces voies de signalisation pour conduire à la mort ou à la survie de la cellule.

Survie

L’autophagie, considérée comme un processus de survie, est induite par des agents qui perturbent directement l’homéostasie du RE [27]. IRE1, via l’induction de la voie IRE1/TRAF2/JNK, semble jouer un rôle crucial dans l’induction d’autophagosomes et favoriserait donc la survie cellulaire. JNK pourrait également induire une inhibition de la voie mTOR (target of rapamycine) qui, à l’inverse d’IRE1, inhibe la formation d’autophagosomes [28]. Néanmoins le rôle d’IRE1 dans l’autophagie n’est pas exclusif puisque dans certains cas particulier (polyglutamination), la voie PERK/eIF2a peut également induire la formation d’autophagosomes [29]. L’épissage de XBP1 est un événement transitoire qui disparaît après approximativement 16h lors d’un stress du RE. Néanmoins si l’épissage de XBP1, et donc l’activation de la voie IRE1/XBP1, sont maintenus plus de 48h, le nombre de cellules apoptotiques diminue. Il semble donc que la voie IRE1/XBP1 joue un rôle dans le maintien de la survie cellulaire au cours du stress du RE [30].

Apoptose

IRE1, via TRAF2, recrute et active la protéine ASK1 qui à son tour active JNK. Cela induit la mort cellulaire par apoptose [21]. De plus, TRAF2 une fois liée à IRE1 pourrait également interagir avec la procaspase 12. Cela permet l’homodimérisation et le clivage de cette procaspase dans des systèmes expérimentaux dans lesquels elle est activable. La caspase 12 active pourrait alors actionner une cascade protéolytique impliquant la caspase-9 et la caspase-3 [31]. Les protéines pro-apoptotiques BAX/BAK interagissent avec le domaine cytosolique d’IRE1. Cette interaction peut conduire à l’induction de l’apoptose et semble nécessaire à l’activité d’IRE1 [32]. Enfin, dans des cellules déficientes pour la protéine phosphatase PTP1B, l’épissage de XBP1 ainsi que la phosphorylation de JNK sont diminués. Ces cellules sont également plus résistantes à l’apoptose induite lors d’un stress du RE [33].

Rôles physiologiques et physiopathogiques d’IRE1

Contrairement aux autres senseurs de la réponse UPR, IRE1 est le seul dont la délétion conduit à une létalité embryonnaire qui survient entre les stades E9,5 et E11,5 [21]. Il en est de même pour XBP1, le KO du gène XBP-1 induit une létalité embryonnaire au stade E14.5 [34]. La voie IRE1/XBP1 représente donc un axe de signalisation essentiel au cours du développement. IRE1 intervient également dans de nombreux processus physiologiques en particulier dans les cellules ayant un besoin accru en production et sécrétion de protéines. C’est le cas des cellules acinaires pancréatiques qui sécrètent des enzymes digestives ou encore des cellules plasmocytaires qui sécrètent les immunoglobulines. En effet XBP1 (et par extension l’épissage de l’ARNm codant pour cette protéine par IRE1) joue un rôle prépondérant dans la synthèse d’immunoglobulines en induisant la différenciation des cellules plasmocytaires. L’inactivation d’XBP1 induit une inhibition de la biosynthèse lipidique. La taille du RE est alors peu développée ce qui entraîne une diminution de la production de protéines et de la quantité de protéines sécrétées et peut aboutir à la mort des cellules plasmocytaires [35].

L’axe de signalisation impliquant IRE1 et XBP1 intervient également dans la régulation de la lipogenèse dans le foie. L’inhibition de l’épissage de XBP1 ou de son expression induit une diminution de la synthèse de lipides au niveau hépatique ce qui conduit à la diminution des triglycérides, des acides gras libres et du cholestérol dans le sérum [36]. Si la protéine IRE1 intervient dans un certain nombre de processus physiologiques, elle jouerait également un rôle crucial dans de nombreuses pathologies. En effet des études ont montré que l’inhibition de la signalisation de la protéine IRE1 induisait une diminution de la croissance et de l’angiogenèse tumorales. IRE1 permettrait l’adaptation des cellules tumorales à leur environnement ischémique en induisant entre autres la production de facteurs pro-angiogéniques tel que le VEGF-A (vascular endothelial growth factor) [37]. Il en est de même pour XBP1, qui est également impliqué dans le développement tumoral [38, 39]. D’autre part, des mutations somatiques non silencieuses du gène IRE1 sont fréquemment observées dans certains cancers humains et pourraient conduire à des gains ou pertes de fonctions [40]. IRE1 intervient également dans les processus de mort cellulaire au cours de maladies neurodégénératives. Ainsi, dans la maladie d’Alzheimer et plus particulièrement sa forme familiale (FAD), les produits de trois gènes ont été identifiés comme étant responsables de cette pathologie : l’amyloid precursor protein (APP), et les présénilines 1 et 2 (PS1 ; PS2), les mutations de la PS1 étant les plus fréquemment rencontrées chez les patients atteint d’une FAD [41]. De plus, des études in vitro ont mis en évidence que les cellules exprimant une forme mutée de PS1 sont plus sensibles aux stimulus apoptiques induits par le stress du RE. Cela serait du à l’interaction directe entre la PS1 et IRE1. PS1 mutée inhiberait la phosphorylation d’IRE1 induite lors d’un stress du RE. Néanmoins, PS1 ne cible pas spécifiquement IRE1 puisqu’elle inhibe également l’activation des autres senseurs de l’UPR, ATF6 et PERK [41]. Enfin IRE1 a été identifiée comme jouant un rôle important dans les phénomènes d’insulino-résistances périphérique. En effet, le stress du RE et en particulier l’altération de l’axe de signalisation IRE1/XBP1, ont été corrélés à une signalisation déficiente du récepteur à l’insuline dans le foie [42]. D’autre part, les travaux de Lipson et al. ont mis en évidence que les cellules β pancréatiques soumises à une hyperglycémie chronique induisent un stress du RE et une augmentation de la phosphorylation d’IRE1. Cette augmentation a pour conséquence une inhibition de la synthèse/expression d’insuline [20, 42].

Conclusion

IRE1 est une protéine hautement conservée au cours de l’évolution. IRE1 est activée lors d’un stress du RE et représente l’une des protéines clés de la réponse UPR. Tout comme les récepteurs à activité tyrosine kinase, IRE1 s’active par dimérisation ce qui induit son auto-transphophorylation et son activité RNasique. IRE1 joue un rôle critique dans les processus d’apoptose et de survie au cours du stress du RE observés dans des conditions physiologiques ou physiopathologiques. L’identification des mécanismes de régulation naturels de cette protéine et des voies de signalisation issues de son activation représente par conséquent une voie de recherche à explorer. De plus, la modulation pharmacologique de l’activité biologique d’IRE1 pourrait alors constituer un nouveau type d’approche thérapeutique dans de nombreuses pathologies.

Remerciements

Ce travail a été réalisé avec le soutien de la Fondation pour la Recherche Médicale, de l’Institut National du Cancer, d’un programme Avenir (Inserm) et d’un International Reintegration grant Marie Curie à E.C. M.B. est soutenue par une bourse de thèse du Conseil Régional d’Aquitaine.

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Liste des figures

thumbnail Figure 1.

Arbre phylogénétique construit à partir des séquences protéiques des protéines IRE1 de 14 espèces. (Celeg : C. elegans, DroC : drosophila isoform C, DroB : drosophila isoform B, Atha : Arabidopsis thaliana, Oiko : Oikopleura dioica, Chla : Chlamydomonas reinhardtii, canda : Candida albicans, yeast : S. cerevisiae, Pyreno : Pyrenophora tritici-repentis, Ascla : Aspergillus clavatus, Asfu : Aspergillus fumigatus, Neosar : Neosartorya fischeri).

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thumbnail Figure 2.

Structure d’IRE1 sous forme d’homodimère (chaînes A et B). IRE1 est composée d’un domaine luminal et d’un domaine cytosolique comprenant deux activités enzymatiques : une activité sérine/thréonine kinase et une activé endoribonucléasique (RNAse). Lors d’un stress du RE, IRE1 s’homodimérise pour induire les voies de signalisation en aval. Cette représentation a été réalisée à partir des structures cristallines de Irep chez S. cerevisiae. Le potentiel electrostatique des deux régions (luminale et cytosolique) est indiqué en suivant l’échelle (en bas à droite). Les domaines transmembranaires présomptifs des deux chaînes A et B sont schématisés en rouge et vert, respectivement.

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thumbnail Figure 3.

Représentation schématique des voies de signalisation dépendantes de la protéine IRE1. Les protéines mal conformées sont indiquées par des symboles jaunes dans la lumière du RE. Les protéines chaperons sont indiquées en bleu, les kinases en orange, les adaptateurs en rose, les facteurs de transcription en bordeaux, les molécules pro-apoptotiques en vert, les autres enzymes impliquées en brun (ligases) ou rouge (phosphatase). Deux axes de signalisation majeurs sont activés en aval de la protéine IRE1 (carrés gris clair : kinases et gris foncé : régulations post-transcriptionnelles comme l’épissage de XBP1 ou la dégradation d’ARN cibles, carré pointillé). Les gènes cibles activés dans le noyau en réponse à ces voies de signalisation sont indiqués dans les boîtes vertes (pro-survie) ou rouge (pro-apoptotiques).

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