Les bases génétiques complexes des maladies cardiovasculaires

La plupart des maladies cardiovasculaires fréquentes, comme l’hypertension artérielle ou la maladie coronarienne, ont pour causes de multiples facteurs génétiques et environnementaux. Bien que la part de la prédisposition génétique soit généralement importante dans ces maladies, elle repose sur un nombre élevé de variants génétiques fréquents ayant chacun isolément un effet faible, mais dont le cumul et les interactions peuvent avoir un effet notable sur le développement des maladies [1]. Ces variants génétiques n’affectent le plus souvent pas directement la séquence codante d’un gène, mais ont plutôt un effet sur l’expression d’un gène dans un contexte cellulaire particulier, ou en réponse à des facteurs environnemen-taux, comme le style de vie et l’alimentation [2]. De plus, ces variants sont souvent associés à plusieurs maladies cardiovasculaires à la fois (pléiotropie génétique), ce qui indique leur implication dans un processus biologique commun à ces maladies, contribuant ainsi au risque de leur survenue [2]. L’étude de l’effet biologique de ce type de variants génétiques fréquents et non-codants permet de mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires dont la perturbation prédispose à une ou plusieurs maladies, avec la perspective d’identifier de nouvelles pistes de traitement ou de prévention.

Les études d’association pangénomiques (genome-wide association studies, GWAS) permettent d’identifier, à l’échelle du génome et sans hypothèse physio-pathologique préalable, des variants génétiques associés à une maladie donnée. Nous nous sommes intéressés à deux maladies vasculaires jusqu’ici peu étudiées : la dysplasie fibromusculaire artérielle (fibromuscular dysplasia, FMD) et la dissection spontanée de l’artère coronaire (spontaneous coronary artery dissection, SCAD) [3, 4]. La SCAD se manifeste par un syndrome coronarien aigu, pouvant aller jusqu’à l’infarctus du myocarde, provoqué par un hématome dans la paroi d’une artère coronaire. La FMD, quant à elle, est une maladie segmentaire sténosante, non inflammatoire et non athéromateuse, des artères de moyen calibre, touchant en particulier les artères rénales et cervicales, qui est souvent asymptomatique, et dont le diagnostic fait suite à une hypertension artérielle résistante au traitement, un accident vasculaire cérébral, ou une SCAD. En effet, au moins 50 % des patients ayant subi une SCAD présentent des lésions de type FMD dans d’autres artères.

La FMD et la SCAD partagent de nombreuses caractéristiques cliniques, notamment la forte prédominance des femmes (90 %), le jeune âge lors du diagnostic (avant l’âge de 50 ans), et l’absence de facteurs de risque cardiovasculaire classiques, comme la dyslipidémie ou le diabète sucré. Le diagnostic de ces deux maladies nécessite une imagerie semi-invasive, ce qui limite souvent le diagnostic différentiel. Notre équipe a également montré que la FMD et la SCAD ont en commun des facteurs génétiques de prédisposition impliquant des variants génétiques fréquents et non-codants [3–5] (→).

(→) Voir m/s n° 11, 2022, page 870

Certains de ces variants ont un effet pléiotropique, car ils prédisposent également à plusieurs autres maladies vasculaires.

Focus sur le gène LRP1

Pour tenter de comprendre quels mécanismes physiopathologiques relient la FMD et la SCAD, nous nous sommes intéressés à un locus en particulier, sur le chromosome 12 : celui contenant le gène LRP1 (Low-density lipoprotein receptor-related protein 1), qui code un récepteur membranaire [6]. Ce locus est associé à la FMD et à la SCAD, mais aussi à la migraine, aux dissections de l’aorte et des artères cervicales, et à plusieurs traits quantitatifs comme la pression artérielle et la fraction d’éjection ventriculaire droite.

Nous avons tout d’abord cherché à savoir si ces signaux génétiques correspondaient à une coïncidence fortuite des signaux d’association, ou s’ils avaient une origine génétique commune. Grâce à une analyse statistique où les données génétiques pour quatre traits ou maladies représentatifs (FMD, migraine, tension artérielle, et fraction d’éjection ventriculaire droite) ont été intégrées à l’échelle du locus d’association, nous avons identifié le polymorphisme rs11172113 comme étant le meilleur candidat pour porter la fonction biologique (variant dit « causal ») pour l’ensemble des signaux d’association génétique décrits. Ainsi, l’allèle T, qui a une fréquence allélique de 60 % dans les populations européennes, est l’allèle associé avec un risque augmenté pour les maladies artérielles [6]. Ce variant non-codant est situé dans le premier intron de LRP1, à une distance d’environ 5 kilobases du promoteur de ce gène. En examinant des données épi-génomiques d’accessibilité de la chromatine et de marques d’histones, qui sont des indicateurs d’un possible effet des variants non-codants de la séquence nucléotidique de l’ADN sur la régulation de l’expression des gènes, nous avons trouvé que le variant rs11172113 se situait dans un élément régulateur de la transcription génique, actif spécifiquement dans les cellules musculaires lisses et les fibroblastes vasculaires.

Nous avons ensuite effectué une analyse in vitro des propriétés fonctionnelles de cet élément régulateur, dans un modèle de cellules musculaires lisses différenciées à partir de cellules pluripotentes induites. L’introduction d’une délétion de 88 paires de bases autour du variant rs11172113 a provoqué une diminution de l’expression de LRP1 dans les cellules musculaires lisses, ce qui a confirmé que LRP1 était la cible de régulation prioritaire dans ce locus de prédisposition à la FMD et à la SCAD. Par des analyses de prédiction in silico, suivies d’une confirmation in vitro, nous avons montré que l’allèle T perturbait la liaison à l’ADN de deux facteurs répresseurs de la transcription, SNAIL et MECP2 (methyl-CpG-binding protein 2), l’allèle T étant associé à une plus forte expression de LRP1 dans les cellules musculaires lisses [6].

Pour tenter de comprendre l’implication de l’expression de LRP1 dans le développement des deux maladies artérielles considérées, nous avons utilisé des cellules musculaires lisses issues de cellules pluripotentes induites dans lesquelles le gène LRP1 avait été inactivé. Nous avons constaté, à l’échelle transcriptionnelle et protéique, une modification de la composition de la matrice extracellulaire produite par ces cellules. En particulier, la protéine TIMP3 (metalloproteinase inhibitor 3), qui contrôle la dégradation de la matrice extracellulaire, était plus abondante [6]. Or, cette protéine est codée par un gène situé lui aussi dans une région chromosomique impliquée dans la prédisposition à la SCAD, à la maladie coronarienne, et à la migraine [3]. Par ailleurs, nous avons constaté une forte augmentation de la signalisation associée au TGF-β (transforming growth factor β). Enfin, nous avons montré que la délétion de l’élément régulateur associé à rs11172113, dont la conséquence directe est une réduction limitée de l’expression de LRP1, suffisait à stimuler la voie de signalisation par le TGF-β [6].

Perspectives

L’ensemble des résultats indique que le variant rs11172113, situé dans une partie non codante (intronique) de la séquence nucléotidique du gène LRP1, affecte la capacité de facteurs répresseurs, SNAIL et MECP2, à modérer l’expression de ce gène. SNAIL est un régulateur majeur de la transition endothélio-mésenchymateuse, un processus de transformation cellulaire dans lequel des cellules endothéliales acquièrent un phénotype mésenchymateux (perte d’adhérence, migration accrue, dégradation de la matrice extracellulaire) impliqué dans de nombreuses maladies, et dans lequel la voie de signalisation par le TGF-β joue un rôle majeur [7]. Nos résultats indiquent qu’une modification, même faible, de l’expression de LRP1 suffit à modifier cette signalisation dans les cellules musculaires lisses de la paroi des artères (Figure 1). Le fait que LRP1 affecte directement la composition de la matrice extracellulaire, lui attribue un rôle clef dans l’étiologie de la dissection et de la fibrose artérielles, notamment en contrôlant le dépôt de protéines de la matrice extracellulaire. Des études sur organoïdes vasculaires, dans lesquels les cellules vasculaires ont une organisation tridimensionnelle, devraient permettre de progresser dans la compréhension des mécanismes de la dissection artérielle, et le cas échéant, de tester des stratégies pharmacologiques de prévention.

Figure 1. Rôle du gène LRP1 dans les maladies vasculaires. L’allèle T du variant génétique rs11172113, situé dans le premier intron du gène LRP1, est associé à un risque accru de dissection de l’artère coronaire et de l’aorte, de dysplasie fibromusculaire, de migraine, et à une pression artérielle plus élevée. Cet allèle empêche la liaison des répresseurs de la transcription SNAIL et MECP2 à la molécule d’ADN, d’où une augmentation de l’expression de LRP1 dans les cellules musculaires lisses de la paroi des artères. LRP1 empêche l’accumulation de la protéine TIMP3 dans la matrice extracellulaire et réprime la voie de signalisation par le TGF-β, ce qui peut affecter l’homéostasie dans un contexte artériel pathologique. Image créée avec BioRender.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Références

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Liste des figures

Figure 1. Rôle du gène LRP1 dans les maladies vasculaires. L’allèle T du variant génétique rs11172113, situé dans le premier intron du gène LRP1, est associé à un risque accru de dissection de l’artère coronaire et de l’aorte, de dysplasie fibromusculaire, de migraine, et à une pression artérielle plus élevée. Cet allèle empêche la liaison des répresseurs de la transcription SNAIL et MECP2 à la molécule d’ADN, d’où une augmentation de l’expression de LRP1 dans les cellules musculaires lisses de la paroi des artères. LRP1 empêche l’accumulation de la protéine TIMP3 dans la matrice extracellulaire et réprime la voie de signalisation par le TGF-β, ce qui peut affecter l’homéostasie dans un contexte artériel pathologique. Image créée avec BioRender.

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