Cercle pathologique entre la pathologie Tau et la dérégulation de la signalisation de l’insuline. Dans la maladie d’Alzheimer, un cercle vicieux se forme entre l’insulino-résistance, la pathologie Tau et la pathologie Aβ. La résistance à l’insuline entraîne une diminution de l’activation d’Akt, réduisant l’action de l’insuline sur la cognition et le métabolisme. La désinhibition des kinases de Tau mène à son hyperphosphorylation, oligomérisation et agrégation, conduisant à la formation des DNF. Les oligomères Aß peuvent aussi contribuer à la résistance à l’insuline en induisant l’internalisation des RI, mais aussi en favorisant la phosphorylation inhibitrice d’IRS-1 par JNK. L’inflammation déclenchée par les oligomères Tau et Aß active également certaines kinases de Tau (JNK, p38), favorisant le développement de la pathologie Tau. Les DNF conduisent alors à des troubles cognitifs et à un dérèglement du métabolisme. RI : récepteur de l’insuline ; IRS-1/2 : insulin receptor substrate ½ ; PI3K : phosphatidylinositol-3-kinase ; PIP2 : phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate ; PIP3 : phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate ; PTEN : phosphatase and tensin homolog ; PDK1 : 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 ; Akt : protein kinase B ; GSK3β : glycogen synthase kinase 3 beta ; JNK : c-Jun N-terminal kinase ; P38 : p38 mitogen-activated protein kinase ; PP2A : protein phosphatase 2 ; IL1β : interleukine-1 beta. TNFα : tumor necrosis factor alpha ; TNFR : tumor necrosis factor receptor ; DNF : dégénérescences neurofibrillaires.