> La comparaison de séquences d’ADN et de protéines chez les espèces vivantes peut nous renseigner sur la chronologie des différents événements évolutifs qui ont marqué l’histoire de la vie sur terre. En effet, l’hypothèse de l’horloge moléculaire suggère que la vitesse d’accumulation des changements dans les macromolécules biologiques est en moyenne constante sur de longues périodes. Couplée à des calibrations (ou étalonnages) paléontologiques, elle permet donc d’estimer les âges absolus de divergence des espèces. Trois principaux écueils limitent pourtant la fiabilité des datations moléculaires : l’échantillonnage d’un nombre limité d’espèces et de gènes, l’incorporation de calibrations fossiles isolées et ponctuelles, et surtout, l’existence d’hétérogénéités de taux d’évolution entre lignées. Néanmoins, la méthode des horloges moléculaires assouplies appliquée à de riches échantillonnages tant taxonomiques que génomiques a récemment apporté des solutions convaincantes. Elle suggère, par exemple, que l’âge débattu de la diversification des métazoaires bilatériens puisse se situer entre 642-761 millions d’années (Ma), environ 100 Ma avant l’explosion cambrienne, et que celui de la diversification des mammifères placentaires se situe il y environ 100 Ma, bien avant la limite Crétacé/Tertiaire marquant l’extinction des dinosaures. <

> L’ensemble du monde vivant a développé les mécanismes nécessaires à son adaptation métabolique en réponse à des contraintes externes variables, condition essentielle de survie. Que ce soit au niveau de l’organisme entier, où toute une série de mécanismes hormonaux et neuronaux peuvent agir, ou au niveau cellulaire, siège d’une régulation métabolique fine, il est impératif de répondre de manière adéquate aux modifications de l’environnement qui visent à modifier l’équilibre énergétique. Les stress énergétiques sont variés et incluent des déficits en apport énergétique (déficit en glucose, en acides aminés, en oxygène…) et/ou des augmentations en demande énergétique (croissance, exercice sportif…). L’organisme dispose de nombreux moyens pour répondre à ces changements parmi lesquels figure la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK, AMP-activated protein kinase), caractérisée depuis peu comme un senseur métabolique. Enzyme ubiquitaire, l’AMPK participe à la régulation coordonnée du métabolisme énergétique, de la prise alimentaire et de la sensibilité des tissus en réponse à de nombreux signaux métaboliques et hormonaux. Ces propriétés lui confèrent donc un rôle de cible pharmacologique potentielle à visée métabolique (diabète, insulinorésistance, obésité) et cardiologique (ischémie cardiaque, complications liées au diabète). <

> La plasticité cérébrale post-lésionnelle (PCPL) décrit l’ensemble des processus permettant au système nerveux central de se réorganiser après une atteinte physique. Depuis l’influent travail de Broca et la prise de pouvoir des modèles « localisationnistes », il est largement admis que la PCPL est limitée, voire impossible, au sein des aires fonctionnelles majeures, dites éloquentes. Pourtant, depuis quelques années, de nouvelles données issues de la chirurgie des gliomes infiltrants de bas-grade (GIBG) sont venues bousculer ce dogme. Il apparaît en effet de plus en plus clairement que des excisions cérébrales massives peuvent être intégralement compensées, pour ne laisser place à aucun déficit fonctionnel détectable. Des techniques d’imagerie pré- et post-chirurgicales, ainsi que des procédures de stimulation peropératoire, permettent de suivre la nature et la cinétique de ces compensations. Celles-ci débutent avant la chirurgie, en réaction à l’invasion tumorale, et se consolident pendant et après la procédure opératoire. Les mécanismes de la compensation pré- et post-lésionnelle impliquent les aires périlésionnelles, les structures cérébrales ipsilatérales distantes et les homologues controlatéraux des zones réséquées. De tels résultats ont d’évidentes implications fondamentales et cliniques, et ouvrent d’importantes perspectives pour la compréhension de la dynamique cérébrale et des phénomènes de plasticité. <

> Les canaux calciques dépendants du voltage représentent une des voies principales d’entrée du calcium dans la cellule nerveuse où ils participent activement à l’excitabilité cellulaire et aux processus moléculaires de la transmission synaptique. Ils ont, de ce fait, été depuis longtemps la cible pharmacologique d’analgésiques et ce, avant même que leur implication dans la physiologie de la nociception ait réellement été démontrée. Ces dernières années, la caractérisation moléculaire de plus en plus fine de ces canaux et de leurs sous-unités régulatrices, ainsi que la démonstration de leur implication dans les processus nociceptifs, a permis de définitivement considérer ces structures comme des cibles pharmacologiques de premier choix pour le traitement de la douleur. La recherche d’inhibiteurs spécifiques des canaux calciques dépendants du voltage laisse ainsi entrevoir le développement de nouvelles molécules analgésiques fortement prometteuses. <

> La fréquence des épidémies de fièvres hémorragiques à virus Ebola ou Marburg constatée en Afrique Centrale est en augmentation depuis une dizaine d’années. Une vigilance accrue permet de détecter très précocement la plupart de ces épidémies, mais une quarantaine stricte reste le seul moyen de lutter contre ces virus : en effet, il n’existe à ce jour ni vaccin, ni traitement utilisable chez l’homme, même si la recherche progresse. Cet article fait le point sur deux résultats récents. Le premier est la découverte du mécanisme par lequel la glycoprotéine de surface du virus Ebola est activée pour réaliser la fusion des membranes virale et cellulaire : il s’agit d’un clivage protéolytique médié par des protéases endosomales, et cette découverte pourrait avoir des applications thérapeutiques. Le second résultat concerne la réussite d’essais vaccinaux chez le singe, un succès encourageant pour le développement de vaccins chez l’homme. <

> Les sphingolipides (SPL) sont des molécules ubiquitaires indispensables au maintien et au développement des organismes vivants. Ils ne sont pas répartis uniformément le long de la membrane mais regroupés sous forme de microdomaines lipidiques appelés rafts. On a longtemps pensé que les SPL avaient uniquement un rôle structural. On sait maintenant qu’ils jouent aussi un rôle de récepteur et de seconds messagers (intervenant dans des fonctions majeures de la vie cellulaire) et que de nombreuses maladies génétiques (sphingolipidoses) s’expliquent par un dysfonctionnement de leur métabolisme. Après un rappel des propriétés structurales des sphingolipides, cet article fait le point sur les relations entre leur rôle de récepteur et l’entrée d’agents pathogènes dans la cellule ainsi que sur les mécanismes pathologiques des sphingolipidoses. <

> L’endothéline-1 (ET-1) et l’angiotensine II (AngII) sont des peptides vasoactifs, mais aussi mitogènes et pro-angiogéniques. Tous deux exercent leurs actions par l’intermédiaire de récepteurs couplés aux protéines G : ETA-R et ETB-R pour ET-1 ; AT1R et AT2R pour AngII. L’expression des composants des systèmes ET-1 et AngII dans diverses tumeurs présente généralement une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : surexpression du peptide et/ou du récepteur, modification du sous-type de récepteur exprimé et localisation nucléaire du récepteur. ET-1 et AngII agissent sur les différentes étapes de la progression tumorale, et l’utilisation d’antagonistes spécifiques de leurs récepteurs, ou d’inhibiteurs de leur synthèse, est efficace pour ralentir la croissance tumorale in vitro et in vivo dans différents modèles animaux. Des essais cliniques utilisant des antagonistes d’ETA-R donnent des résultats encourageants pour le traitement antitumoral, et une approche similaire ayant pour objectif de bloquer ETB-R ou AT1R est envisageable. De plus, une thérapie combinée ciblant les deux systèmes, ET-1 et AngII, pourrait se révéler bénéfique pour le traitement de tumeurs fortement angiogéniques. <

> Les mécanismes de la régulation de la survie cellulaire et de l’apoptose sont d’une nature très complexe, impliquant de nombreux intervenants et de nombreuses voies de signalisation aussi bien dans la prise de décision de survivre (ou de mourir) que dans l’exécution de l’apoptose proprement dite. Il en va de même pour l’anoïkose, une forme d’apoptose régulée principalement par les interactions cellule-matrice extracellulaire médiées par les intégrines. Or, la survie cellulaire, l’apoptose et l’anoïkose comportent des différences mécanistiques supplémentaires dépendant des tissus et des types cellulaires spécifiquement concernés. Incidemment, des études de la survie cellulaire effectuées dans un tissu particulier, l’épithélium intestinal humain, ont mis au jour un degré additionnel de complexité dans la régulation de ces processus : l’activation de mécanismes distincts selon l’état de différenciation cellulaire. <

> Au début du mois d’août 1848, six moines augustins du monastère Saint-Thomas de Brünn (Moravie) envoient une pétition à l’Assemblée impériale constituante de Vienne. La signature de Gregor Mendel au bas de ce texte en fait un des rares documents susceptibles de nous informer sur son comportement durant ce qui fut pour lui une période cruciale. <

> Le traitement des maladies thrombotiques implique l’utilisation de substances antiplaquettaires, anti-coagulantes ou profibrinolytiques. L’action antiplaquettaire de l’aspirine est due à l’inhibition indirecte de la production du thromboxane A2 (TXA2), un puissant vasoconstricteur également activateur des plaquettes. Le terutroban (S 18886), quant à lui, agit plus spécifiquement comme antagoniste sélectif des récepteurs TP, les récepteurs du TXA2 qui, dans le système vasculaire, se trouvent sur les plaquettes, les cellules musculaires lisses et l’endothélium. Les études précliniques et cliniques effectuées avec le terutroban ont démontré ses effets antithrombotiques. Le but de cette revue est de résumer le rôle des récepteurs TP endothéliaux dans l’athérogenèse et de décrire les études qui, menées avec le terutroban, ont contribué à établir ce rôle. En effet, l’activation des récepteurs TP endothéliaux, en provoquant l’expression de molécules d’adhérence qui favorisent l’adhérence et l’infiltration de monocytes/macrophages dans la paroi artérielle, participe à la genèse de l’athérosclérose. <