> Longtemps descriptive, la recherche sur le vieillissement a profondément changé depuis la découverte de gènes régulant la durée de vie. Isolés en criblant le génome de simples nématodes, la plupart de ces gènes appartiennent à une voie de signalisation hautement conservée au cours de l’évolution. Leurs orthologues chez les vertébrés sont les familles des gènes de l’insuline, de l’insulin-like growth factor (IGF) et de leurs voies de signalisation. Très étudiés et connus pour leurs rôles dans la prolifération, la différenciation, la survie cellulaire et le métabolisme intermédiaire, on découvre maintenant leurs multiples fonctions dans le contrôle de la longévité et dans les réponses au stress oxydant, une des causes majeures du vieillissement cellulaire. La signalisation IGF chez les mammifères dépend d’un ensemble de signaux endocriniens que constitue l’axe somatotrope. En effet, plusieurs composantes de cet axe hormonal régulent efficacement la longévité, ce qui a été élégamment démontré par une série de modèles de souris génétiquement modifiées. Il est de plus en plus évident que le contrôle du vieillissement met en jeu des régulations hormonales dont l’ampleur des implications commence à peine à être découverte. <

> Le vieillissement est un processus qui continue à fasciner les biologistes de tous horizons, qu’ils s’intéressent à l’évolution, à la génétique, à la signalisation ou à la toxicité de l’environnement. De nombreuses théories, parfois contradictoires, sont proposées pour rendre compte des mécanismes du vieillissement, perçus par certains comme le résultat d’un programme inéluctable, par d’autres comme le fruit d’une suite d’agressions qui pourraient être évitées ou réparées. L’hypothèse « radicalaire » du vieillissement met au premier plan l’accumulation d’agressions oxydantes provoquées par les radicaux libres provenant principalement du métabolisme de l’oxygène et de l’azote. Cette hypothèse, proposée il y a une cinquantaine d’années, demeure l’une des plus populaires chez les spécialistes, même si certaines de ses prédictions n’ont pas été vérifiées de manière satisfaisante. Cet article présente les fondements de cette hypothèse, ses relations avec les autres théories, mitochondriales, métaboliques et génétiques, et la confronte à la réalité têtue des observations expérimentales pour proposer une vision plus intégrée des relations entre vieillissement et stress cellulaires. <

> La matrice extracellulaire (MEC) est un assemblage de macromolécules (collagènes, protéoglycanes, élastine et glycoprotéines de structure) qui lient des cellules homologues ou hétérologues et les organisent en tissus. La MEC entoure les cellules qui la synthétisent et détermine en retour leur phénotype. Les macromolécules sont intensivement synthétisées pendant le développement et la croissance de l’individu. Chez l’adulte, leur renouvellement est lent. Au cours du vieillissement, l’interaction des macromolécules avec les facteurs environnementaux (glucose, lipides, calcium…) et l’altération des processus de synthèse et de dégradation perturbent l’homéostasie de la matrice et, en conséquence, la fonctionnalité des tissus. Tout processus pathologique accélère les altérations de la MEC, en particulier artérielle. <

> Les rythmes biologiques constituent un avantage adaptatif puisqu’ils permettent d’harmoniser les rapports entre l’organisme et les variations cycliques de l’environnement. Avec l’âge, apparaissent des perturbations rythmiques caractérisées, le plus souvent, par des baisses d’amplitude et des décalages de phase. Hormis l’homme, les recherches sur les primates restent encore fragmentaires. Néanmoins, les données actuelles suggèrent que l’affaiblissement rythmique de l’organisme vieillissant procèderait d’un dysfonctionnement des noyaux suprachiasmatiques. Ces noyaux présentent des oscillations endogènes entraînées par la lumière et, avec l’âge, les capacités de réponses à la lumière seraient diminuées, se traduisant par une désynchronisation interne. La connaissance précise des altérations rythmiques liées à l’âge devrait suggérer, à terme, des traitements assurant le maintien ou la restauration de rythmes biologiques chez l’homme vieillissant, gage d’une meilleure qualité de vie et même de survie. <

> Le vieillissement normal est accompagné de modifications du fonctionnement cognitif. Les plus fréquentes touchent la mémoire, l’attention ou les habiletés visuospatiales. Des facteurs généraux et des facteurs spécifiques expliquent ces changements indicateurs du vieillissement cérébral. Ils ne sont cependant pas obligatoires, mais dépendent des réserves en ressources cognitives que les individus possèdent, et de la façon dont ils continuent à les entretenir et à les exploiter. Le cerveau est en effet un organe qui s’adapte si on le met dans de bonnes conditions. Il est donc possible de retarder les effets du vieillissement et, dans certains cas, de les moduler. <

> La maladie d’Alzheimer et les syndromes apparentés (c’est-à-dire les autres causes de démences, essentiellement) sont devenus un problème majeur de santé publique en France et sont en passe de devenir, enfin, une priorité, en raison du vieillissement de la population. L’épidémiologie de ces affections est un des éléments essentiels pour la décision en santé publique et pour la connaissance de ces maladies et de leurs déterminants. Selon les estimations les plus raisonnables, il y aurait actuellement en France environ 850 000 cas de maladie d’Alzheimer et syndromes apparentés, et environ 220 000 nouveaux cas par an. Les progrès de la prise en charge font que la durée de la maladie augmente, ainsi que le nombre des malades. En dehors du développement d’un traitement curatif bien peu probable à court terme, seule une politique de prévention devrait permettre de contenir l’accroissement de ce nombre dans un proche avenir. Quatre pistes de prévention sont crédibles : les facteurs de risques cardiovasculaire, notamment l’hypertension artérielle ; la nutrition ; les activités stimulantes et physiques ; l’équilibre affectif et social. <

> Depuis quelques années, l’image associée au phénomène du vieillissement est plus positive : on parle de « bien vieillir », de « vieillissement réussi » ou de « vieillir en santé ». Aucun consensus ne se dégage encore sur ce concept provocateur et stimulant. Dans cette synthèse des principaux écrits, nous présentons un point de vue sur les acceptions et modèles du « bien vieillir ». Ainsi, il apparaît que le contenu du concept varie en fonction du contexte culturel, de la perspective des acteurs et selon les approches. Plusieurs modèles sont aussi identifiés : les uns, unidimensionnels, envisagent le bien vieillir sous l’angle d’un domaine scientifique particulier ; les autres, multicritères, adoptent une perspective plus large. Les déterminants les plus souvent évoqués par ces modèles sont les facteurs psychosociaux, c’est-à-dire les traits de personnalité, les ressources personnelles et sociales. Il demeure toutefois qu’aucun modèle n’intègre encore toutes les dimensions et tous les déterminants potentiels du « bien vieillir ». <

> La protéine p53 dispose d’une fonction activatrice de l’expression de nombreux gènes cibles. Le rôle de facteur de transcription joué par la protéine p53 nécessite la formation d’une structure homotétramérique. Les résultats de certaines expérimentations montrent que les monomères p53 mutés ont la capacité de se lier à des monomères p53 sauvages pour constituer des complexes hétérotétramériques. La présence de monomères p53 mutés au sein de ces complexes hétérotétramériques peut avoir pour conséquence immédiate une inactivation des monomères sauvages. Cette capacité de liaison et d’inactivation des p53 mutées à l’égard des p53 sauvages est qualifiée d’« effet dominant négatif ». Plusieurs facteurs enrôlés dans cette activité dominante négative ont été identifiés. La compréhension des fonctions moléculaires complexes qui régissent cette activité constitue un des aspects importants qui permettrait de mieux discerner les mécanismes biologiques en jeu dans la cancérogenèse. Le but de cet article est de mettre en lumière des aspects jusqu’à présent occultés de l’activité dominante négative des protéines p53 mutées. De plus, nous allons souligner comment cette activité contribue à la cancérogenèse induite par les rayons ultraviolets. <

> L’obésité, en particulier ses formes sévères, est l’un des principaux facteurs de risque de diabète de type 2. Par ailleurs, l’explosion de l’épidémie d’obésité infantile s’accompagne de l’apparition de formes précoces de diabète de type 2, avec un syndrome métabolique et une intolérance au glucose détectables dès l’adolescence. Ces données suggèrent l’existence de déterminants moléculaires primitifs communs entre obésité sévère et précoce et diabète de type 2, qui partageraient une insulinorésistance génétiquement déterminée. Dans ce contexte, l’identification, sur la région chromosomique 6q liée à la « diabésité », du gène ENPP1 codant pour un inhibiteur du récepteur de l’insuline, dont des variants codants et non codants contribuent au risque génétique de cette affection, est un pas vers la dissection génétique des obésités les plus diabétogènes. Ces résultats ouvrent des perspectives nouvelles vers le profilage génétique et biologique des adolescents obèses, dans une optique de prévention et de traitement de la « diabésité » et de ses complications vasculaires. <

> En 1990, à la suite d’une réflexion entamée dans une intercommission de l’Inserm sur le vieillissement, le Diplôme d’études approfondies (DEA) de Biologie du vieillissement était créé. Depuis, près de 300 étudiants ont suivi ses enseignements, qui couvrent l’ensemble des mécanismes cellulaires du vieillissement et les pathologies associées, des bases fondamentales du vieillissement au vieillissement du système nerveux central et des organes des sens en passant par nutrition, sarcopénie et ostéoporose, vieillissement vasculaire et neuro-endocrinien. Plus de 150 thèses ont été soutenues et plus d’un quart des étudiants a été recruté dans le système de recherche et d’enseignement supérieur (10 %) ou de santé (16 %) français. Dès sa création, une des particularités du DEA a été la forte implication d’industriels du secteur pharmaceutique, puisque les cours ont lieu sur des sites qui leur sont propres. <

> Sous le signe de l’innovation, du leadership, de la transparence et de l’excellence, l’Institut du vieillissement constitue un point de convergence pour la recherche menée sur le vieillissement au Canada. L’objectif fondamental de l’Institut est de faire progresser les connaissances sur le vieillissement, afin d’améliorer la qualité de vie et la santé des Canadiens âgés. L’Institut du vieillissement a lancé diverses initiatives stratégiques d’importance, de portée nationale et internationale, sur le vieillissement ; doté maintenant d’une plus grande influence, il peut obtenir des financements, augmenter les capacités de recherche et donner un nouvel élan à la recherche sur le vieillissement au Canada. L’Institut mobilise et appuie le milieu scientifique. Il encourage la recherche en santé interdisciplinaire et intégrante, et favorise non seulement la création de nouvelles connaissances, mais aussi leur application pour améliorer la santé, renforcer le système de soins de santé, et offrir de nouveaux produits et services de santé aux Canadiens. <

> Malgré ses progrès, la recherche biomédicale demeure incapable de donner une explication claire et consensuelle de l’augmentation de l’incidence de certaines maladies. Prenons le cas des cancers : si la grande majorité des cancers du poumon sont, sans aucune ambiguïté, attribuables à la consommation de tabac, l’augmentation de la fréquence des lymphomes malins non hodgkiniens, des tumeurs cérébrales, du cancer du pancréas, de la prostate, du cancer du sein ou des leucémies de l’enfant reste mal comprise. L’incertitude pèse notamment sur le rôle de l’environnement. Les expositions différentielles aux substances chimiques contenues dans l’eau, les sols, l’air ou l’alimentation, que ce soit dans la sphère privée, les lieux publics ou en milieu professionnel, ne sont-elles pas plus largement en cause qu’on l’a supposé jusqu’à présent ? Pour le savoir, il est nécessaire d’appliquer la démarche de précaution et d’orienter la recherche scientifique, seule à même d’apporter des données objectives. <