Les cellules souches neurales (CSN) sont des cellules multipotentes, capables de s’autorenouveler et de produire différentes cellules du système nerveux : neurones, astrocytes et oligodendrocytes. La confirmation que la neurogenèse se produit dans des régions discrètes du cerveau des mammifères adultes, l’hippocampe et la région sous-ventriculaire, et que des CSN résident dans le système nerveux central adulte a remis en cause le dogme selon lequel nous naissons avec un nombre limité de neurones, sans possibilité pour le cerveau de se régénérer. Des études récentes ont montré que la neurogenèse est stimulée dans les maladies neurologiques, les accidents vasculaires cérébraux et les traumatismes crâniens, et que des cellules neuronales sont produites aux sites de lésions, où elles remplacent en partie les neurones dégénérés. Dans ces pathologies, la stimulation de la neurogenèse pourrait participer à des phénomènes de neuro-adaptation, et les nouvelles cellules neuronales présentes aux sites de lésions contribueraient à des tentatives de régénération. Cet article résume les travaux étudiant la neurogenèse au cours des pathologies du système nerveux adulte.

La ghréline, peptide essentiellement produit par l’estomac endocrine, a été découverte en tant que ligand naturel du récepteur des sécrétagogues de l’hormone de croissance (GH). Très rapidement, elle s’est révélée être le premier facteur orexigène périphérique. À côté de cette fonction, la ghréline influence de nombreuses voies neuroendocriniennes, métaboliques et extraendocriniennes, notamment au sein du système cardiovasculaire. La liaison de la ghréline au récepteur des sécrétagogues de GH de type 1a (GHS-R 1a) nécessite la présence, sur le peptide, d’une acylation de la sérine située en position 3. Si cette modification est indispensable pour la stimulation de la GH et pour certains effets métaboliques, elle n’est pas requise pour les autres fonctions du peptide, dans lesquelles d’autres récepteurs sont probablement impliqués. Les souris invalidées pour le gène de la préproghréline ne sont ni anorexiques, ni naines. En revanche, les souris GHS-R–/– sont légèrement moins lourdes, et les actions GH-sécrétagogue et orexigène de la ghréline sont neutralisées chez ces animaux. Ainsi, l’histoire fascinante de la ghréline et ses implications physiopathologiques potentielles en endocrinologie et en médecine interne sont encore en devenir.

Bien que des progrès considérables aient été réalisés ces dernières années dans la compréhension des processus tumoraux, les retombées cliniques pour le diagnostic précoce des tumeurs demeurent limitées. L’avènement récent de nouveaux outils de protéomique, faisant appel à des techniques de biopuces à protéines, a totalement modifié les perspectives dans ce domaine et permis l’émergence du concept de profil d’expression protéique, véritable signature moléculaire de la tumeur. Sur la base de ce profil, la détection des cancers pendant la phase asymptomatique pourrait constituer une réelle avancée pour le patient et sa prise en charge thérapeutique. Cet article présente la plate-forme protéomique SELDI-TOF et ses premières applications en cancérologie. Toutefois, si ces applications laissent présager de multiples développements en cancérologie clinique, de nombreuses améliorations restent à faire avant leur implantation en routine hospitalière.

Des mutations dans les gènes FANC sont responsables de l’anémie de Fanconi (AF), une maladie génétique de phénotype complexe incluant une pancytopénie, des malformations congénitales et une prédisposition élevée au cancer. L’augmentation par les agents pontant l’ADN de la fréquence des aberrations chromosomiques, une caractéristique de l’AF, est utilisée pour le diagnostic. Parmi les onze gènes FANC, neuf sont identifiés. Huit de ces gènes sont localisés sur des autosomes, tandis que FANCB est situé sur le chromosome X. L'un des gènes FANC est BRCA2, impliqué dans la prédisposition génétique au cancer du sein et/ou de l’ovaire. Sept des protéines FANC s’associent pour former un complexe à géométrie variable dépendant de sa localisation subcellulaire, tandis que FANCD1 (BRCA2), FANCD2, FANCI et FANCJ ne sont pas associées au complexe. La mono-ubiquitinylation de FANCD2, dépendante du complexe, jouerait un rôle important dans la gestion des pontages de l’ADN. Les protéines FANC et BRCA1, étroitement associées, participent, entre autres, avec les protéines ATM, NBS1 et ATR, à un réseau multiprotéique impliqué dans la détection, la signalisation et la réparation des lésions bloquant la réplication de l’ADN.

Une description phénoménologique précise de la différenciation de la touffe ciliaire des cellules sensorielles de l’oreille interne a été réalisée il y a environ 20 ans chez le poulet. Pourtant, les mécanismes cellulaires concourant à la formation de cette structure remarquablement organisée, qui assure la transformation d’un son ou d’une accélération en un signal électrique (transduction mécano-électrique), demeurent très mal connus. Récemment, par des approches génétiques conjointes chez l’homme et la souris, cinq des protéines directement impliquées dans le syndrome de Usher de type I, un double déficit sensoriel qui concerne à la fois l’audition et la vision, ont pu être caractérisées. Ces découvertes ont d’ores et déjà permis d’identifier les liens interstéréociliaires comme des acteurs essentiels de la différenciation des touffes ciliaires.

L’apéline a été découverte en 1998 comme étant le ligand naturel du récepteur orphelin humain, le récepteur APJ. Elle est issue d’un précurseur de 77 acides aminés, la proapéline, qui comporte à son extrémité carboxyterminale une séquence de 17 acides aminés, l’apéline 17, strictement conservée dans plusieurs espèces. L’apéline 17, ainsi qu’un fragment de 13 acides aminés dérivé de ce peptide ont été identifiés dans le cerveau et le plasma des mammifères et ont une affinité élevée (nM) pour le récepteur APJ. Tout comme l’apéline, le récepteur de ce peptide est présent dans le système nerveux central et le système cardiovasculaire. Dans le cerveau, ces récepteurs sont fortement exprimés dans les neurones magnocellulaires vasopressinergiques et ocytocinergiques de l’hypothalamus. Dans le modèle de la rate en lactation, l’apéline 17 injectée par voie centrale diminue l’activité électrique phasique de ces neurones, réduit la sécrétion systémique de vasopressine (AVP) et entraîne une diurèse aqueuse. Dans le modèle du rat déshydraté, l’augmentation de la libération somatodendritique d’AVP entraîne une augmentation de l’activité phasique des neurones vasopressinergiques facilitant la sécrétion d’AVP dans la circulation sanguine et entraînant une déplétion du contenu en AVP de ces neurones. À l’inverse, les taux plasmatiques d’apéline diminuent, tandis que le peptide s’accumule dans les neurones vasopressinergiques, atténuant l’action inhibitrice de l’apéline sur la sécrétion systémique d’AVP. Cette régulation croisée de l’apéline et de l’AVP semble avoir pour finalité de maintenir l’équilibre hydrique de l’organisme, en optimisant la sécrétion d’AVP et en évitant ainsi une perte d’eau supplémentaire par les reins. Enfin, l’apéline a aussi des effets cardiovasculaires propres. Injectée par voie systémique, elle diminue la pression artérielle. Dans le cœur, l’apéline augmente la force contractile du myocarde par un effet inotrope positif et réduit les pré- et post-charges. Le développement d’analogues non peptidiques de l’apéline devrait permettre de déterminer si ce peptide, inhibiteur de la vasopressine, est susceptible de devenir un médicament aquarétique.

Il y a maintenant plus d’une dizaine d’années que l’aquaporine 1 (AQP1) a été mise en évidence et clonée à partir des globules rouges. Cette découverte majeure pour le monde du vivant a été récompensée en 2003 par le Prix Nobel de Chimie décerné au Professeur Peter Agre. Les aquaporines (AQP) sont des canaux à eau. Cette famille de protéines est composée actuellement de onze sous-types différents exprimés chez les mammifères. Les trois AQP principales caractérisées dans le cerveau des mammifères sont l’AQP1, l’AQP4 et l’AQP9. Les travaux récents montrent que ces canaux sont impliqués dans différentes fonctions physiologiques. L’AQP1 serait importante dans la formation du liquide céphalorachidien, tandis que l’AQP4 aurait un rôle dans l’homéostasie de l’eau et de la pression osmotique du tissu nerveux. L’AQP9 serait impliquée dans le métabolisme énergétique. En condition physiologique, le niveau d’expression de ces AQP est finement régulé. Dans différentes maladies du système nerveux, le niveau d’expression de ces canaux est modifié, ce qui peut avoir des conséquences sur la formation de l’œdème cérébral en modifiant la perméabilité à l’eau. Actuellement, le rôle de chacune de ces AQP dans ce phénomène n’est pas encore compris. L’AQP4 semble avoir un rôle très important dans le développement de l’œdème après un traumatisme crânien, une lésion ou un accident vasculaire cérébral. Une meilleure compréhension des mécanismes de régulation des AQP permettra d’envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques pour prévenir la formation de l’œdème cérébral. La découverte récente de l’AQP9 dans les neurones catécholaminergiques a modifié la vision du rôle des AQP dans le système nerveux, avec une implication possible de cette dernière dans le métabolisme énergétique cérébral.

Les PNA (peptide nucleic acids) sont des molécules de synthèse, analogues des acides nucléiques, dans lesquelles le squelette phosphodiester a été remplacé par une chaîne pseudo-peptidique sur laquelle viennent se fixer les bases puriques et pyrimidiques. Du fait de cette structure, les molécules de PNA ne sont pas chargées et s’apparient aux séquences d’acides nucléiques avec une remarquable affinité et une très forte spécificité. De plus, les PNA présentent une remarquable stabilité et une excellente résistance aux protéases et aux nucléases. Depuis leur mise au point en 1991, les PNA ont été incorporées dans de nombreux protocoles d’études et de diagnostics génétiques pour la recherche de mutations, la coupure dirigée de l’ADN ou la thérapie génique. L’élaboration récente de sondes PNA pour l’identification in situ des chromosomes humains a permis d’adapter avec succès cette nouvelle technologie à l’analyse cytogénétique humaine.

Au cours d’une même maladie auto-immune, la réponse B auto-immunitaire est diverse. Cette diversité n’est probablement pas présente à l’origine du processus auto-immun, mais semble plutôt survenir durant l’évolution de la maladie. Elle est une conséquence d’un processus d’extension épitopique au cours duquel l’immunité se développe séquentiellement d’un déterminant antigénique B à un autre. En outre, les anticorps spécifiques d’un antigène donné peuvent réagir avec des structures moléculaires apparemment dissemblables, portant (réactivité croisée) ou ne portant pas (polyspécificité) un motif antigénique commun. Ces phénomènes participent à la constitution du répertoire des auto-anticorps au cours des maladies auto-immunes. Ils jouent un rôle important dans l’initiation et le maintien des réponses auto-immunes, ainsi que dans la pathogénie des maladies. Ils contribuent aussi à établir un profil de réponse auto-anticorps caractéristique d’une même maladie auto-immune ou d’un sous-groupe de maladie. Différentes stratégies méthodologiques ont été récemment mises en œuvre pour explorer le répertoire des auto-anticorps et proposer des approches diagnostiques fondées sur l’analyse non plus d’un seul couple auto-antigène/auto-anticorps, mais sur des profils de modification du répertoire.

Les propriétés mécaniques des cellules jouent un rôle prépondérant dans de nombreux événements de la vie cellulaire comme le développement embryonnaire, la formation des tissus ou encore le développement des métastases. La migration cellulaire est en partie caractérisée par des interactions mécaniques. Ainsi, les forces de traction qu’exercent les cellules sur leur environnement impliquent, en parallèle, une réorganisation dynamique des processus d’adhérence et du cytosquelette interne de la cellule. Pour évaluer ces forces, un substrat a été développé, constitué d’un réseau forte densité de micro-piliers déformables sur lequel se déplacent les cellules. Cette surface est fabriquée par des méthodes de lithographie empruntées à la micro-électronique. Les piliers mesurent environ un micromètre et sont en caoutchouc, donc suffisamment déformables pour fléchir sous l’effet des forces exercées par les cellules. L’analyse au microscope des déflexions individuelles de chaque pilier a permis de quantifier en temps réel les forces locales que des cellules exercent sur leur substrat lors de leurs processus d’adhérence et de dissociation.

De nombreux essais réalisés chez l’homme et de multiples expérimentations animales ont montré que les acides gras poly-insaturés w-3 sont impliqués dans la mise en place et le maintien de divers organes (le cerveau en premier lieu), et qu’ils pourraient participer à la prévention de différentes pathologies (notamment les maladies cardiovasculaires ischémiques) et affections psychiatriques, dermatologiques ou rhumatologiques. Or, l’alimentation occidentale est déficiente en acides gras oméga-3. L’enjeu alimentaire est donc d’identifier les aliments qui en sont naturellement riches (voir Tableaux I et II), mais aussi de préciser l’impact réel de formulations enrichies en acides gras oméga-3 (ALA, EPA, DHA), utilisées dans les élevages, sur la valeur nutritionnelle des produits dérivés. Une synthèse des essais publiés montre que, en nourrissant par exemple les animaux avec des extraits de graines de lin ou de colza, la teneur en ALA est, dans les meilleures conditions, multipliée par environ 20 à 40 dans les œufs, 10 dans le poulet, 6 dans la viande de porc et 2 dans celle de bœuf. En nourrissant les animaux avec des extraits de poissons ou d’algues sous forme d’huiles, la quantité de DHA est multipliée par environ 20 dans le poisson (saumon), 7 dans le poulet, 3 à 6 dans les œufs et 2 dans la viande de bœuf. Le surcoût pour les consommateurs reste très faible par rapport au gain considérable en valeur nutritionnelle.