L’étude des modifications épigénétiques de la chromatine constitue aujourd’hui un domaine très actif de recherches. Mais l’intérêt pour l’épigénétique est plus large, ce dont ce cahier thématique s’efforce de rendre compte. Cette diversité ne permet pas une « définition » simple de l’épigénétique. L’étude historique montre comment l’épigénétique est toujours venue combler les insuffisances de la génétique. La distinction entre génétique et épigénétique trouve aussi son sens par rapport à l’objectif de tout être vivant, qui est de se reproduire : à la génétique, la reproduction de la structure primaire des composants macromoléculaires, à l’épigénétique, « le reste ».

Les modifications épigénétiques de l’activité des gènes usent de modalités très diverses pouvant toutefois se placer dans un référentiel unique fondé sur des échelles corrélées chimique, spatiale et temporelle. Ce référentiel permet d’intégrer les mutations purement génétiques à l’une de ses extrémités, autorisant ainsi une nouvelle vision graduelle allant du génome à l’épigénome au lieu de les opposer. À l’autre extrémité se trouvent deux sortes d’épimutations à grande portée spatiale, et rapides à produire un changement phénotypique : d’une part, des réarrangements de la structure tridimensionnelle du chromosome peuvent influencer l’expression génique de manière héritable ; ces réarrangements semblent eux-mêmes résulter de la dynamique collective des activités liées à l’ADN, en particulier transcriptionnelles. D’autre part, les états régulatoires héritables, par exemple une différenciation cellulaire résultant de la bascule d’un « interrupteur » régulatoire bistable, mettent en jeu des effecteurs distribués dans le noyau ou le cytoplasme, voire aux confins de la cellule.

Si la paramécie apparaît comme un modèle de choix pour analyser les composantes épigénétiques de l’hérédité, cela tient sans doute à sa complexité structurale et fonctionnelle qui en fait une sorte de métazoaire non cellularisé. Ses deux caractéristiques les plus atypiques, en effet, sont la complexité de son organisation corticale - offrant une énorme amplification des structures centriolaires qui n’existent ailleurs qu’en deux exemplaires par cellule - et son dualisme nucléaire, avec un micronoyau diploïde à fonction germinale et un macronoyau très polyploïde, dérivé du micronoyau, mais contenant un génome « simplifié » dédié à la transcription. Cet article tente de décrire comment l’analyse génétique de caractères touchant justement à ces particularités - l’organisation du cortex et l’expression de fonctions macronucléaires - a conduit à mettre en évidence le rôle, dans l’hérédité cellulaire chez la paramécie, de trois composantes : génome, transcriptome et « structurome », trilogie qui a quelques chances d’avoir une signification biologique, voire évolutive, générale.

Les histones sont les pièces maîtresses de la compaction de l’ADN en chromatine et jouent un rôle majeur dans la régulation des fonctions du génome. Elles sont les cibles de multiples modifications post-traductionnelles qui apportent une information épigénétique. L’ensemble de ces modifications constituerait un « code histone », permettant d’associer à chaque combinaison de modifications un état particulier de la chromatine. De surcroît, les histones se déclinent sous forme de variants dont on sait qu’ils diffèrent par leur séquence, leur fonction et leur mécanisme d’incorporation dans la chromatine. Ce répertoire élargi d’informations permet d’envisager de nouvelles possibilités de régulation épigénétique.

Dans la nature, certaines espèces, animales comme végétales, se reproduisent par parthénogenèse, c’est-à-dire uniquement à partir du gamète femelle, sans participation du gamète mâle. Chez les mammifères, la parthénogenèse naturelle n’a jamais été observée, ce qui suggère que le développement d’un embryon de mammifère requiert la présence des deux génomes maternel et paternel. Cela est dû à un phénomène, découvert au début des années 1980, appelé « empreinte génomique parentale » : il apparaît que, chez tous les mammifères, les génomes mâle et femelle qui se rencontrent dans l’œuf fécondé sont marqués d’un sceau différent, nommé empreinte. Par la suite, l’identification de gènes spécifiques soumis à empreinte parentale a permis de montrer que cette empreinte conduit à une expression monoallélique, dépendante de l’origine parentale. Les caractéristiques moléculaires de ce phénomène de marquage épigénétique ont maintenant été décrites et permettent d’expliquer certaines maladies humaines liées à des gènes soumis à empreinte.

L’épidémie mondiale de syndrome métabolique - défauts des métabolismes glucidique et lipidique, obésité abdominale, dyslipidémie et hypertension, risques d’obésité, de diabète de type 2 et de maladie cardiovasculaire - reflète la diversité des influences géoclimatiques et culturelles subies par les populations concernées et le caractère soudain des changements (alimentation pléthorique et/ou déséquilibrée, sédentarisation). Outre l’héritage progressif d’un « génotype économe », accumulé au cours de siècles ponctués par les famines, les individus des générations actuelles ont subi des altérations de leur programmation épigénétique, d’une part au cours de leur développement fœtal et postnatal, en liaison avec une nutrition déséquilibrée et des désordres métaboliques maternels et, d’autre part, au cours de leur vie, en liaison avec leurs excès alimentaires et l’insuffisance de leur activité physique. Afin de convertir ce « phénotype économe », aujourd’hui devenu obsolète, en un « phénotype gaspilleur », il faut identifier les séquences concernées - gènes, soumis à empreinte ou non, ou transposons, procéder au décryptage des signaux épigénétiques en cause, de leur verrouillage ou de leur labilité, puis identifier ou concevoir des molécules (nutriments et médicaments) capables de prévenir (ou de modifier) un formatage épigénétique aberrant et inadapté.

Si l’étude des causes génétiques du cancer (mutations, amplification ou perte de matériel chromosomique, translocations récurrentes) a longtemps occupé le devant de la scène, l’explosion récente des connaissances sur les acteurs moléculaires et les mécanismes sous-jacents qui, en modulant la structure de la chromatine, contrôlent l’expression des gènes a révélé le rôle prépondérant joué par des modifications épigénétiques dans le déclenchement et la progression de nombreuses maladies, en particulier des cancers. De plus, contrairement aux modifications génétiques, les modifications épigénétiques sont dynamiques et réversibles. La caractérisation d’inhibiteurs spécifiques de certains effecteurs épigénétiques a ouvert une nouvelle voie thérapeutique, la thérapie épigénétique, qui semble très prometteuse, certaines molécules étant déjà en essais cliniques.

Les succès récents du clonage animal démontrent que le noyau d’une cellule somatique adulte différenciée peut retourner à un état de type embryonnaire, lui permettant de repasser par les étapes qui conduisent à la naissance d’un animal viable et normal. Même si les rendements restent très faibles, l’obtention de ces animaux illustre la plasticité extraordinaire du noyau et l’influence de son environnement cytoplasmique sur le profil d’expression des gènes. Seul jusqu’à présent le cytoplasme ovocytaire s’est montré capable d’induire une telle « reprogrammation ». Les mécanismes moléculaires sous-jacents font désormais l’objet de nombreuses études, notamment pour comprendre les modifications des marques épigénétiques et les remaniements de structure chromatinienne impliqués dans cette reprogrammation. Cet article fait le point sur les principaux résultats obtenus par la mise en œuvre de cette approche expérimentale qu’est le clonage.

Les plantes se distinguent de la plupart des animaux par leur absence de mobilité. Cette vie statique les contraint à faire face aux agressions et aux autres changements de l’environnement à l’aide de réponses physiologiques et de modes de développement appropriés. Chez les végétaux, l’embryogenèse cesse peu après la mise en place de deux groupes de cellules souches, les méristèmes racinaire et caulinaire, qui produiront après germination, de manière itérative, tiges, feuilles et racines. Cette organogenèse post-embryonnaire est particulièrement sensible aux conditions du milieu, ce qui confère aux plantes une plasticité phénotypique rarement observée dans le monde animal. Par ailleurs, alors que chez l’animal la lignée germinale est établie tôt au cours du développement, les fleurs sont élaborées tardivement et à partir de méristèmes ayant préalablement participé au développement végétatif des parties aériennes. Enfin, les plantes se singularisent par des capacités de dédifférenciation et de régénération presque illimitées, qui s’expliquent par le fait que, chez ces espèces, l’identité des cellules est déterminée moins par le lignage que par le positionnement. Il est donc raisonnable de penser que les mécanismes de mémoire cellulaire, et notamment ceux reposant sur la chromatine, jouent un rôle moindre dans le développement des végétaux que dans celui de la plupart des animaux. Cependant, la méthylation de l’ADN, ainsi que de nombreuses autres modifications chromatiniennes associées à l’activation ou l’inactivation stable de la transcription au travers des divisions cellulaires sont trouvées dans ces deux règnes. De fait, nous décrirons dans cet article plusieurs processus épigénétiques bien étayés chez les plantes. Néanmoins, il semble que ceux-ci contribuent plus à la production de variants d’expression transmis au travers des générations qu’à la régulation de l’expression génique au cours du développement.

Aux mécanismes de plasticité cellulaire communs à toutes les cellules, les neurones ajoutent ceux de l’élaboration des formes et des fonctions qui leurs sont spécifiques. L’épigenèse synaptique est l’ensemble des ajustements morphofonctionnels des contacts synaptiques induits par l’environnement, dans la fenêtre de variabilité contrôlée par les réseaux de gènes, eux-mêmes sélectionnés pendant l’évolution du cortex cérébral. Dans le paradigme dominant aujourd’hui, l’épigenèse synaptique constitue le mécanisme matériel du stockage des signaux représentant le monde environnant dans le cortex cérébral. La notion de périodes critiques au cours du développement ouvre l’inscription épigénétique de l’histoire de l’individu dans l’affinage final des formes et des fonctions de ses neurones. Cette « ouverture épigénétique », maximale dans le cerveau humain, est probablement la source de la très grande adaptabilité cognitive de notre espèce, mais peut-être aussi une de ses fragilités.

La schizophrénie est une maladie complexe et grave, qui touche 0,5 % à 1,0 % de la population. Cette maladie, qui s’installe dès l’adolescence (15-25 ans), est progressive et souvent irréversible, avec un coût social très élevé. Les symptômes positifs, comme les hallucinations, sont assez bien contrôlés par divers « antipsychotiques », tandis que les troubles cognitifs et déficitaires restent difficiles à traiter. Les antipsychotiques possèdent des profils d’interactions avec des récepteurs très différents, mais interagissent tous avec les voies dopaminergiques dont l’activité est perturbée chez les patients souffrant de schizophrénie. La dopamine agit par l’intermédiaire de cinq classes de récepteurs, ce qui représente une palette étendue pour l’élaboration de nouvelles approches thérapeutiques. Des résultats expérimentaux récents suggèrent que les récepteurs de sous-type D3 sont impliqués dans l’étiologie de la schizophrénie, et les premières études cliniques utilisant des antagonistes D3 ont été récemment mises en route pour évaluer cette hypothèse.