De l’œil de drosophile au muscle de souris, l’histoire des gènes Six est intimement liée à celle des gènes Pax, Eya et Dach. Le premier membre de la famille, cloné chez la drosophile, a été baptisé sine oculis en raison de son rôle dans le développement oculaire, au cours duquel il agit en synergie avec les gènes eyeless (famille Pax), eyes absent (famille Eya) et dachshund (famille Dach). Des résultats récents semblent indiquer que les mécanismes décrits chez la drosophile ont été conservés au cours de l’évolution, pour la différenciation de l’œil de vertébré, comme pour d’autres types de différenciation : Six1, notamment, semble être un acteur majeur de la myogenèse et participe au développement d’organes tels que les reins, le thymus ou l’oreille interne. Ces différentes fonctions sont à corréler avec la présence de partenaires Pax, Eya et Dach spécifiques dans les nombreux territoires d’expression du gène ; elles soulignent également l’importance de ces combinaisons de facteurs pendant l’organogenèse.

Chez les animaux à reproduction sexuée, les gamètes proviennent d’une petite population cellulaire apparaissant très tôt au cours du développement embryonnaire, les cellules germinales primordiales (PGC). Ces cellules représentent une population cellulaire clé responsable de la survie et de l’évolution des espèces. En effet, la production de gamètes permet la fécondation et donc l’établissement de la génération suivante. Chez les mammifères, l’étude des PGC est restée, jusqu’à peu, très confidentielle. Elles ont récemment acquis un nouvel intérêt dans la mesure où il est possible d’en dériver des cellules pluripotentes, les cellules germinales embryonnaires (EGC), dont les caractéristiques sont très proches de celles des cellules souches embryonnaires (ESC).

La fonction biliaire conditionne l’absorption intestinale des lipides, assure l’homéostasie du cholestérol et l’élimination de différents produits de dégradation, comme ceux de l’hémoglobine, sous forme de bilirubine. La bile est élaborée initialement dans les cellules parenchymateuses hépatiques (hépatocytes), puis modifiée par les activités de sécrétion et de réabsorption des cholangiocytes (cellules épithéliales biliaires). Le principal déterminant de la formation de la bile est un processus de filtration osmotique dû au transport actif des acides biliaires et de solutés osmotiquement actifs. Les transporteurs membranaires assurant la formation de la bile sont maintenant en grande partie identifiés. L’expression de ces transporteurs membranaires est régulée par des mécanismes, en particulier transcriptionnels, sous le contrôle de récepteurs nucléaires activés par des ligands dont les principaux sont les acides biliaires, stéroïdes synthétisés dans l’hépatocyte à partir du cholestérol. Les maladies biliaires monogéniques décrites au cours des dernières années illustrent le rôle crucial des transporteurs membranaires dans la fonction biliaire. Les maladies biliaires évoluent vers la cirrhose. Au cours de ces maladies, les acides biliaires modulent l’expression des gènes contrôlant les transporteurs biliaires. Cette régulation peut être considérée comme une réponse adaptative, pouvant contribuer à la variabilité phénotypique de ces maladies. Le traitement de ces affections repose actuellement sur l’administration d’acide ursodésoxycholique et sur la transplantation hépatique, en cas d’échec du traitement médical. Les progrès récents devraient aboutir à la mise au point de nouveaux médicaments ciblés sur les anomalies moléculaires associées à ces entités pathologiques.

Les patients souffrant d’insuffisance rénale chronique (IRC) présentent un taux important de maladies cardiovasculaires (MCV). En effet, la prévalence des MCV est 10 à 30 fois plus élevée chez ces patients que dans la population générale. Cet excès est lié en partie à une prévalence accrue de facteurs de risque « classiques » tels que l’hypertension artérielle, le diabète et la dyslipidémie. Cependant, plusieurs autres facteurs de risque « non traditionnels » ont été identifiés au cours des dernières années et contribuent également à la prévalence accrue des MCV dans cette population. Les facteurs les plus étudiés et les plus influents en termes de risque cardiovasculaire sont l’inflammation et le stress oxydatif. Cet article présente, de façon critique, les données concernant l’impact de ces facteurs sur le développement de l’athérosclérose chez les sujets ayant une IRC, en mettant l’accent sur l’aspect épidémiologique et les recommandations thérapeutiques en matière d’insuffisance rénale.

Le devenir de l’infarctus cérébral s’est transformé avec l’arrivée de la thrombolyse, lorsque le patient peut être traité. Le rt-PA (recombinant tissue plasminogen activator), par son action thrombolytique, apparaît comme l’espoir de dissoudre des caillots et infléchir favorablement la destinée de l’ischémie cérébrale aiguë. Dans les indications et les contre-indications décrites dans l’étude NINDS (National institute of neurological disorders and stroke), et sous la responsabilité de neurologues entraînés, en raison des risques d’infarctus hémorragique associés, il est aujourd’hui recommandé de pratiquer la thrombolyse intraveineuse avec une dose de rt-PA de 0,9 mg/kg dans les trois premières heures. La thrombolyse par voie intra-artérielle, qui peut être pratiquée, sous certaines conditions, jusqu’à 6 heures après le début des symptômes, n’est praticable que dans les centres médicaux disposant d’un neuroradiologue interventionnel. Nous sommes au tout début du traitement de l’infarctus cérébral : la complexité et la diversité de ses mécanismes et de ses causes exigent l’intervention de neurologues entraînés, équipés d’IRM fonctionnant « 24 h sur 24 », de matériel d’examen par ultrasons et d’une table d’angiographie.

Les accidents ischémiques et les crises épileptiques font partie des causes majeures de mort neuronale. Malgré les nombreuses recherches sur la neuroprotection et la découverte de nouvelles molécules capables de bloquer certains des événements délétères chez l’animal, peu de traitements sont disponibles pour lutter contre la mort neuronale induite par ces maladies. Le plus efficace reste le traitement thrombolytique en phase aiguë des accidents ischémiques cérébraux, qui ne peut toutefois être administré que chez une très faible population de patients. La prévention visant à réduire l’incidence des facteurs de risque reste donc la principale stratégie thérapeutique. La tolérance cérébrale est un phénomène endogène reposant sur l’induction préventive de la résistance neuronale. La compréhension de ses mécanismes permettrait d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Les inducteurs pharmacologiques de la tolérance cérébrale devraient conduire à la même neuroprotection et à la mise en œuvre de nouvelles thérapeutiques.

Le profil hémodynamique du choc septique, influencé par de multiples variations physiologiques induites par l’infection, est caractérisé par l’association à des degrés variables de composantes hypovolémique, obstructive, cardiogénique, distributive ou cytotoxique. Ce profil est modifié par la restauration volémique, mais la persistance d’une hypotension signe le choc septique. Même si le débit cardiaque semble normal, voire élevé, des arguments solides témoignent d’une altération des propriétés contractiles du myocarde. Si le dysfonctionnement purement myocardique est rarement la cause directe du décès, il peut largement y contribuer. Faute d’une connaissance suffisante des phénomènes qui concourent à son développement, l’utilisation de substances visant à le corriger peut parfois s’avérer délétère. Une intégration plus précise de la physiopathologie du dysfonctionnement myocardique au cours du choc septique devrait permettre d’améliorer sa prise en charge.

Les infections à salmonelles, regroupement de diverses maladies allant de la simple gastro-entérite aux formes plus graves telles que la fièvre typhoïde, sont responsables aujourd’hui encore de 600 000 morts par an à travers le monde. L’élevage intensif d’animaux parfois porteurs de souches microbiennes infectieuses, ainsi que l’utilisation systématique et démesurée des antibiotiques ont permis à Salmonella et, bien sûr, à d’autres micro-organismes pathogènes, de développer des multirésistances et de poser à nouveau un réel problème de santé publique. Seize millions de personnes à travers le monde sont porteuses de diverses formes de Salmonella ; cependant, il est maintenant prouvé que les principaux sérotypes à l’origine des épidémies apparues dans les années 1980 et 1990 sont les formes les moins mortelles chez l’homme. Les recherches des 50 dernières années ont permis de mieux comprendre la physiopathologie des infections à salmonelles, notamment grâce à l’utilisation du modèle murin par approche génétique. Cet article se propose d’analyser les gènes exprimés par l’hôte, qu’ils soient humains ou murins, lors des premiers moments de l’infection.

Le ciblage de l’anomalie génétique à l’origine d’une maladie constitue le nouveau défi de la recherche pharmaceutique. Précurseur en ce domaine, l’imatinib mésylate (Glivec®, Novartis) représente à l’heure actuelle une révolution dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique, car cette molécule inhibe l’activité tyrosine kinase de l’oncogène c-abl. Bien que minoritaire, la résistance clinique au traitement de la leucémie myéloïde chronique par l’imatinib mésylate a cependant suscité bien des investigations, permettant l’acquisition de nombreuses données fondamentales concernant le mode d’action des tyrosine kinases et certains mécanismes moléculaires associés à l’évolution de la maladie. Par ailleurs, la compréhension des bases moléculaires de cette résistance a permis de montrer que la spécificité de l’imatinib mésylate présente des limites, l’utilisation prolongée de ce médicament chez des patients porteurs de certaines mutations ponctuelles de c-abl pouvant précipiter l’évolution de la maladie. Cet article expose comment l’histoire de l’utilisation de l’imatinib mésylate représente un exemple de parfaite synergie entre l’expérimentation clinique et la recherche fondamentale.

Même si les facteurs génétiques ont un rôle modéré et peu spécifique, leur impact est réel sur la manière dont on rencontre l’alcool, et donc sur le risque de développer une dépendance. Les études de génétique moléculaire ont rapidement dépassé les gènes impliqués dans le métabolisme de l’alcool pour se consacrer à des aspects plus neurocognitifs, tempéramentaux et psychocomportementaux de la dysconsommation d’alcool. Une piste importante, détaillée dans cet article, concerne la sérotonine et son implication dans la capacité de différer l’action et le passage à l’acte. Parmi les gènes potentiellement impliqués dans la transmission sérotoninergique, le transporteur de la sérotonine a fait l’objet du plus grand nombre d’analyses. L’un des allèles de ce gène semble ainsi avoir un rôle significatif dans le risque d’alcoolodépendance, même si le phénotype impliqué (c’est-à-dire ce qui est réellement transmis) reste encore mal défini.

Cet article passe en revue les hypothèses classiques et les travaux récents dans le champ de la compréhension de l’alcoolodépendance. Les données issues des études psychopathologiques tentaient de déterminer une « personnalité pré-addictive ». Les évaluations psychométriques plus récentes s’adressent à des dimensions de personnalité et à des catégories. Les dimensions de personnalité les plus souvent associées à l’alcoolodépendance sont la recherche de sensations, la personnalité antisociale et la recherche de nouveautés. La recherche de sensations apparaît comme un déterminant particulièrement important. Il est évalué de manière standardisée à l’aide d’une échelle mesurant cinq facteurs : le facteur général, la recherche de danger et d’aventure, la recherche d’expériences, la désinhibition et la susceptibilité à l’ennui. Les patients présentant une dépendance à l’alcool ont régulièrement un niveau plus élevé de recherche de sensations. Parallèlement à ces travaux psychopathologiques, des études neurophysiologiques et génétiques tentent de corréler les facteurs de personnalité au risque de dépendance à l’alcool. Les données préliminaires de ces travaux sont présentées et discutées.

En France, depuis 1988, des consultations de dépistage anonyme et gratuit (CDAG) du VIH ont été mises en place dans chaque département, pour permettre une démarche individuelle et volontaire de dépistage de l’infection par le VIH. Il existe actuellement plus de 380 CDAG dont les missions ont été régulièrement élargies par les autorités sanitaires. Elles doivent favoriser le dépistage précoce, faciliter l’accès au dépistage des personnes précarisées et des personnes vulnérables aux risques, renforcer la prévention en aidant les consultants à définir une stratégie personnelle de prévention vis-à-vis du VIH, mais aussi du VHC, de la syphilis et des autres maladies sexuellement transmissibles. Elles doivent aussi renforcer le lien entre dépistage et prise en charge. Les CDAG drainent une population jeune, donc plus à risque pour l’infection par le VIH que la population générale. Leur activité augmente régulièrement, et leur taux de positivité du dépistage est double de celui des laboratoires d’analyse médicale. Entre 1 000 et 2 000 diagnostics positifs d’infection par le VIH sont faits dans les CDAG chaque année, ce qui représentait 11 % des sérologies positives à l’échelle nationale en 2002. La connaissance de l’impact réel des CDAG sur la prévention de l’infection par le VIH et leur rôle dans le dépistage sont limités par l’anonymat et le type de recueil d’informations volontairement réduit. Pour mieux connaître la typologie des consultants, le recueil des données d’activité va évoluer à partir de 2004 et sera complété par une enquête épidémiologique transversale et par la mise en place d’un réseau de CDAG assurant un recueil de données épidémiologiques plus complet et continu.

La production de connaissances et sa reconnaissance par la communauté scientifique sont des critères incontournables de l’évaluation de la qualité d’une recherche. Les indicateurs bibliométriques de plus en plus utilisés par les décideurs pour orienter leur stratégie font toujours l’objet de nombreux débats. Dans cet article, nous analysons la performance de la France en utilisant principalement deux indicateurs sélectifs obtenus à partir de la base de l’Institute for Scientific Information (ISI) : le nombre absolu d’articles et la proportion publiée, dans les journaux ayant un très fort impact - supérieur à 20 - ainsi que dans le Top 1 % des articles biomédicaux les plus cités. À partir de ces données, nous identifions les domaines dominants, les sites les plus actifs pour chacune des spécialités et le réseau de collaborations nationales et internationales. Nos résultats montrent que la recherche biomédicale française contribue fortement aux avancées scientifiques mondiales et que sa qualité atteint les standards internationaux les plus élevés.

Aaron Ciechanover, 57 ans, Israélien, né le 1er octobre 1947 à Haïfa, Israël, obtient en 1974 son Doctorat en médecine à l’Hebrew University-Hadassah Medical School de Jérusalem puis, en 1981, son PhD à l’Institut de technologie d’Israël (Technion) de Haïfa. Il y est professeur de biochimie et dirige l’Institut Rappaport de recherche médicale. Membre du Conseil de l’EMBO (European molecular biology organization), de l’Académie européenne des arts et des sciences, il a reçu en 2000 le Prix Albert-Lasker (conjointement avec les professeurs Avram Hershko et Alexander Varshavsky). Avram Hershko, 67 ans, Israëlien, né le 31 décembre 1937 à Karcag, Hongrie, émigre en Israël en 1950 et obtient en 1965 son Doctorat en médecine puis, en 1969, son PhD à l’Hebrew University-Hadassah Medical School de Jérusalem. Professeur de biochimie depuis 1972 à l’Institut de technologie d’Israël (Technion) de Haïfa, il y est depuis 1998 Professeur émérite. Membre de l’EMBO (European molecular biology organization) et de l’Académie des sciences d’Israël, Foreign associate de la National Academy of Sciences américaine, il a reçu en 2000 le Prix Albert-Lasker (conjointement avec les professeurs Aaron Ciechanover et Alexander Varshavsky). Irwin Rose, Américain, né le 16 juillet 1926 à New York, obtient en 1952 son Doctorat en médecine et son PhD à l’Université de Chicago. Professeur de biochimie au Fox Chase Cancer Center de Philadelphia où il effectue toute sa carrière, il est encore, à 78 ans, rattaché, au titre de Professeur émérite, au Département de physiologie et de biophysique du College of Medicine de l’Université de Californie, à Irvine.