L’apoptose est un processus finement régulé qui
exerce des rôles cruciaux dans le développement, le maintien et le
renouvellement tissulaire [1]. On sait que l’apoptose doit être
maintenue en état de suppression lorsqu’elle n’est pas
requise : de ce fait, toute cellule requiert des signaux de
survie. L’apoptose peut également être induite par certaines
cytokines pro-inflammatoires, ainsi que par diverses agressions
causées par les radicaux libres, les toxines, les radiations, les
agents susceptibles d’endommager l’ADN, etc. [1, 2]. Dans tous les
cas, les spasmes mortels typiques d’une cellule apoptotique
incluent un bourgeonnement (blebbing) membranaire, une
condensation nucléaire, une dégradation d’ADN et d’organites, ainsi
qu’un rétrécissement cellulaire qui aboutit à la formation d’un
corpuscule apoptotique éliminé par phagocytose ou évacué dans une
lumière.
Survie cellulaire et voie commune de
l’apoptose
Les homologues Bcl-2 constituent un centre
décisionel critique de l’apoptose, agissant en tant que
suppresseurs (anti-apoptotiques à multidomaines [BH1 à BH4], soit
Bcl-2, Bcl-XL, Mcl-1, etc.), activateurs
(pro-apoptotiques à multidomaines [BH1 à BH3], soit Bax, Bak, Bok)
et sensibilisateurs (pro-apoptotiques à domaine BH3 seulement, soit
Bad, Bid, Bim, Bmf, etc.) [2, 3]. De façon générale, les
suppresseurs interagissent avec les activateurs et les empêchent de
former des pores dans les mitochondries. De leur côté, les
sensibilisateurs cherchent principalement à lier les suppresseurs
pour les inhiber, donnant ainsi libre cours aux activateurs;
certains sensibilisateurs interagissent également avec des
activateurs de façon à potentialiser leurs fonctions [2, 3]
(Figure 1). La perte d’intégrité de la membrane
mitochondriale, causée principalement par les activateurs, mène
notamment à la libération du cytochrome c dans le cytosol.
Celui-ci agit en tant que cofacteur, avec APAF-1 (apoptosis
protease activating factor-1), pour recruter la forme inactive
de la caspase initiatrice CASP-9, et former ainsi l’apoptosome
conduisant à son activation [2, 3] (Figure 1). À son
tour, CASP-9 amorce de manière irréversible une cascade
amplificatrice d’activations de caspases effectrices, comme CASP-3
et CASP-7, qui iront cliver leur nombreux substrats (actine,
kinases, lamines, etc.). De plus, certains effecteurs apoptotiques
seront plutôt activés par les caspases effectrices, comme
l’homologue sensibilisateur Bid et la CAD (caspase-activated
DNAse) [2-4] (Figure 1). Ainsi, la régulation de
l’apoptose dépend largement d’un équilibre entre les activités
anti- et pro-apoptotiques de plusieurs homologues Bcl-2 [2, 3]. Un
tel équilibre s’établit en tout premier lieu via une
modulation de l’expression des divers homologues, selon le stimulus
de survie et le type cellulaire concerné. Des modulations
post-transcriptionnelles ou post-traductionnelles (phosphorylation,
séquestration, etc.) viennent également contribuer à cet équilibre
[2, 3]. Enfin, d’autres molécules jouant un rôle dans la décision
ou l’exécution de l’apoptose ont été identifiées, comme les IAP
(inhibitors of apoptotic proteases) cytosoliques, dont le
rôle est d’inhiber les caspases, et les inhibiteurs des IAP
(Smac/Diablo, Omni), libérés lors de la perte d’intégrité de la
membrane mitochondriale [2-4] (Figure 1).
Figure 1. Voie commune
de régulation de l’apoptose. À titre de centre décisionnel
d’entrée en apoptose, les homologues Bcl-2 influencent notamment
l’intégrité des mitochondries et régissent ainsi la formation de
l’apoptosome. Les homologues suppresseurs (anti-apoptotiques)
d’apoptose peuvent lier et séquestrer APAF-1, et inhiber les
homologues activateurs (pro-apoptotiques) susceptibles de provoquer
l’ouverture de pores dans la membrane mitochondriale : cette
ouverture, quand elle intervient, entraîne la libération du
cytochrome c et des inhibiteurs d’IAP dans le cytosol.
D’autres homologues pro-apoptotiques, dits sensibilisateurs, ont
pour fonction d’inhiber les homologues anti-apoptotiques ;
certains d’entre eux interagissent également avec des activateurs
pour potentialiser les fonctions de ces derniers. Le facteur APAF-1
et le cytochrome c peuvent alors coopérer pour dimériser la
pro-CASP-9, formant ainsi l’apoptosome et la mettant aussitôt en
activation. Il s’ensuivra une cascade amplificatrice d’activation
de caspases effectrices. APAF-1 : apoptosis protease
activating factor-1 ; CAD : caspase-activated
internucleosomal DNAse ; IAP : inhibitors of
apoptosis proteases ; PARP : poly(ADP-ribose)
polymerase ; pro-CASP-9 : précurseur inactif de la
caspase initiatrice CASP-9.
Intégrines, signalisation et
anoïkose
À l’instar des facteurs de croissance, hormones
et cytokines, les interactions cellule-matrice extracellulaire
(MEC) jouent un rôle majeur dans la régulation des divers processus
cellulaires, dont le maintien de la survie [3, 5-13]. De ce fait,
toute perturbation dans les interactions cellule-MEC induit une
forme spécifique d’apoptose : l’anoïkose [3, 5, 10-13]. Les
fonctions biologiques attribuées aux interactions cellule-MEC sont
principalement assurées par les récepteurs de type intégrine (ab)
[3, 5-12] : si la liaison d’une intégrine à son ligand crée un
lien physique avec le cytosquelette, elle déclenche également une
gamme étendue de signaux de transduction [5-9]. Ce sont les
intégrines ayant la sous-unité b1 en commun qui constituent la
majorité des récepteurs pour les constituants de la MEC [5-9].
L’intégrine a6b4, un récepteur des laminines, est quant à elle
exprimée exclusivement dans les épithéliums [5-9].
Bien que relativement avancée, la compréhension
des bases moléculaires exactes de la signalisation assurée par les
intégrines b1 demeure incomplète [3, 6-12]. On sait désormais que
certaines voies comme celles de la phosphatidylinositol 3-kinase
(PI3-K)/Akt, de MEK (mitogen-activated protein kinase (MAP)
kinase)/Erk (extracellular regulated kinase) ou de SAPK
(stress-activated MAP kinases), telles les protéines JNK
(c-Jun N-terminal kinases) et p38, peuvent être activées
seules ou en combinaison [3, 6-11]. De plus, la signalisation par
les intégrines b1 repose en bonne partie sur Fak (focal adhesion
kinase) [6-8, 14, 15] (Figure 2). Cette diversité
de signalisation serait largement attribuable à la formation de
cassettes de signalisation distinctes via le recrutement par
Fak d’un répertoire croissant de partenaires, notamment échangeurs,
adapteurs, échafaudeurs, petites GTPases et autres kinases (Src,
Ras, Shc, SoS, etc.) [6-8, 14, 15] (Figure 2). La
signalisation de type intégrine peut également s’implanter grâce à
certaines sous-unités intégrines a, une association avec des
protéines membranaires (comme les cavéolines) ou d’autres kinases,
comme ILK (integrin-linked kinase) [3, 6-8, 10-12, 15]
(Figure 2). Enfin, l’intégrine a6b4 participe également
à la stimulation des voies PI3-K/Akt ou MEK/Erk selon le type
épithélial étudié [7, 8, 15]. Il est maintenant bien établi qu’un
répertoire donné d’intégrines exprimées permet non seulement de
déclencher des signaux spécifiques à un type cellulaire précis,
mais également une modulation différentielle des divers processus
cellulaires au sein d’un même tissu [5-9, 15].
Figure 2. Signalisation
intégrines b1-Fak, survie cellulaire et suppression
de l'anoïkose. La liaison d’une intégrine (a)b1 à son
ligand de la matrice extracellulaire (MEC) permet principalement le
recrutement et l’activation de Fak. D’une part, Fak active la PI3-K
directement, ou indirectement via la tyrosine kinase Src ou
une IRS, menant à l’activation d’Akt. Akt peut être également
activé via l’ILK. Akt activé phosphoryle les homologues
Bcl-2 pro-apoptotiques Bad et Bax pour les inhiber, en plus de
phosphoryler la pro-CASP-9 pour renforcer son état inactif. Akt
phosphoryle également la kinase pro-apoptotique ASK-1, afin de
l’inhiber. D’autre part, Fak peut recruter Grb2-Sos directement, ou
indirectement via Src, pour mener à l’activation de la
petite GTPase Ras et ainsi stimuler la voie Raf-MEK/Erk. Cette
dernière voie peut également être stimulée par certaines
sous-unités a partenaires de b1, via le
recrutement/activation de Fyn ou de Yes, deux autres membres de la
famille Src, et leur recrutement subséquent de Shc-Grb2-Sos. Raf
phosphoryle l’homologue anti-apoptotique Bcl-2 pour le stabiliser,
tandis que RSK-1, un effecteur de la voie MEK/Erk, phosphoryle Bad
pour l’inhiber. Dans tous les cas, la stimulation des voies
PI3-K/Akt et MEK/Erk produit généralement une régulation
d’expression d’homologues Bcl-2 positive pour les anti-apoptotiques
et négative pour les pro-apoptotiques, ainsi qu’une régulation
positive d’expression d’IAP. Alternativement, Fak contribuera au
recrutement de la paxilline, de la taline, de la vinculine et de
Src pour former les points focaux d’adhérence, en association
directe avec les microfilaments d’actine. Cette stabilisation du
cytosquelette permet la séquestration des homologues
pro-apoptotiques Bmf et Bim. À noter que d’autres voies de
signalisation de survie stimulées par les intégrines b1-Fak
(p130CAS-Nck-PAK, PKC, cFLIP, etc.) existent, qui ne
sont pas illustrées ici par souci de clarté et de concision.
ASK-1 : apoptosis signal-regulating kinase-1 ;
Erk1/Erk2 : extracellular regulated kinases 1 et
2 ; Fak : focal adhesion kinase ;
IAP : inhibitors of apoptosis proteases ;
ILK : integrin-linked kinase ; IRS :
insulin receptor substrate ; MEK :
mitogen-activated protein (MAP) kinase kinase ;
Pax : paxilline ; PDK : PI3-K dependent
kinase ; PI3-K :
phosphatidylinositol-3-kinase ; pro-CASP-9 :
précurseur inactif de la caspase initiatrice CASP-9 ;
Tal : taline ; Vin : vinculine.
Suppression et induction de
l’anoïkose
Tout comme l’apoptose, l’anoïkose joue une série
de rôles importants au cours de l’embryogenèse et de
l’organogenèse, ainsi que dans le maintien et le renouvellement des
tissus [3, 6, 10-12]. Étant donné que la grande majorité des
cellules requièrent un ancrage sain à leur MEC pour survivre, on
peut dire des interactions cellule-MEC qu’elles suppriment
l’anoïkose [3, 6, 10-13, 15].
Les mécanismes moléculaires précis qui régissent
la suppression de l’anoïkose restent encore à être pleinement
élucidés. Parmi les voies de transduction de signal stimulées par
les intégrines, celles de la PI3-K et de MEK/Erk sont bien connues
pour leurs rôles dans la survie cellulaire [2, 3, 10-12, 15-18]
(Figure 2). En ce qui concerne PI3-K, son activation
mène normalement à l’activation d’Akt qui phosphoryle, notamemnt,
les homologues pro-apoptotiques Bax et Bad, pour les inactiver,
ainsi que le précurseur de la caspase initiatrice CASP-9, pour
renforcer son état d’inactivation [2, 3, 11, 12, 15-17]
(Figure 2). Dans tous les cas, la stimulation des voies
PI3-K/Akt ou MEK/Erk aboutit généralement à une régulation
d’expression d’homologues Bcl-2 positive pour les anti-apoptotiques
et négative pour les pro-apoptotiques, ainsi qu’à une régulation
positive d’expression d’IAP [2, 3, 11, 12, 15-23]
(Figure 2). De ces faits, il a été démontré que
l’inhibition de Fak induit fortement l’anoïkose, tandis que sa
surexpression inhibe le processus [3, 10-12, 14, 15]. Cette
importance de Fak dans la suppression de l’anoïkose serait liée au
rôle de pivot qu’elle semble exercer dans la stimulation des voies
PI3-K/Akt ou MEK/Erk par les intégrines, selon la composition de la
cassette de signalisation qu’elle contribue à former [3, 7, 14, 15]
(Figure 2). De plus, il faut noter que la complexité de
signalisation de survie par les intégrines, toujours selon
l’intégrine et le type cellulaire étudié, s’accroît en proportion
de l’intervention sélective d’isoformes ou de membres familiaux
distincts de kinases [16-19, 22].
Bien que la compréhension des voies de
signalisation en jeu dans la suppression de l’anoïkose continue de
progresser, la signalisation responsable de l’induction de
l’anoïkose reste mal comprise [3, 10-12]. On sait que l’inhibition
des interactions cellule-MEC se traduit non seulement par une perte
de signaux de survie, causant ainsi une baisse d’activation de
molécules/voies de signalisation comme Fak, PI3-K/Akt ou MEK/Erk,
mais également par l’activation rapide de la caspase initiatrice
CASP-8 [3, 10-12] (Figure 3). À son tour, l’activation
de CASP-8 mène, entre autres, à l’activation de « faible
intensité » de caspases effectrices, au clivage de l’homologue
pro-apoptotique Bid pour l’activer (tBid) et à la désactivation,
par clivage, de kinases telles que Fak et Akt [3, 10-12]
(Figure 3). De plus, les perturbations ressenties dans
le cytosquelette par la perte d’adhésion ont pour effet de libérer
les sensibilisateurs pro-apoptotiques Bim et Bmf, qui sont
normalement séquestrés dans les microtubules et les filaments
d’actine, respectivement [2, 3, 10-12] (Figures 2
et 3). Le tout conduit à l’activation de CASP-9
(Figure 3). L’anoïkose demeure donc un processus
réversible tant que le signal d’induction ne s’est pas
translocalisé vers les mitochondries pour mener à la formation de
l’apoptosome [3, 10-12].
Figure 3. Voie commune d’induction de
l’anoïkose. La perturbation des interactions
cellule-matrice extracellulaire (MEC) assurées par les intégrines a
pour effet d’activer la caspase initiatrice CASP-8 qui, à son tour,
active de manière dite « à faible intensité » des
caspases effectrices comme CASP-3 et CASP-7. Ces dernières activent
l’homologue Bcl-2 sensibilisateur (pro-apoptotique) Bid, et
inactivent des kinases, comme Fak et Akt, associées à la
signalisation par les intégrines. Elles clivent également MEKK1, un
activateur en amont de certaines SAPK, comme les JNK, le rendant
constitutivement actif (« MEKK1* »). En parallèle, la
perte de signalisation intégrines-Fak facilite l’activation de DAPK
et ne supprime plus l’activation d’ASK-1, permettant son activation
de certaines SAPK comme les JNK et p38. Par ailleurs, les
perturbations du cytosquelette qui résultent de la perte
d’interactions cellule-MEC, de l’action protéolytique des caspases
effectrices, ainsi que de l’action des SAPK et DAPK activées,
libèrent les homologues sensibilisateurs Bim et Bmf. Enfin, il
intervient une translocation du signal vers les mitochondries par
Bim, Bmf et tBid, ainsi que des SAPK et, on peut le présumer, des
DAPK, menant à la formation ultime de l’apoptosome, à l’activation
de CASP-9 et à la cascade d’activation de caspases effectrices
(voir aussi Figure 1). ASK-1 : apoptosis
signal-regulating kinase-1 ; DAPK : death
associated protein kinases ; Fak : focal adhesion
kinase ; JNK : c-Jun N-terminal kinases ;
MEKK1 : MEK (mitogen-activated protein (MAP)
kinase kinase) kinase 1 ; SAPK :
stress-activated MAP kinases.
Le rôle des SAPK JNK et p38 dans la survie
cellulaire est encore ambigu [3, 10-12, 18]. Ces kinases peuvent
jouer un rôle de promotion de la survie ou d’induction
d’apoptose/anoïkose, ou même ne jouer aucun rôle dans ces processus
en fonction du type cellulaire et de la nature de l’isoforme
étudiée [3, 10-12, 18, 22-25]. En ce qui concerne p38, la
stimulation d’une isoforme engagée dans l’induction de l’anoïkose
résulte généralement de la perte des signaux de survie conférés par
les interactions cellule-MEC, ainsi que de l’activation subséquente
de kinases intervenant en amont, comme ASK-1 (apoptosis
signal-regulating kinase-1) [3, 10, 18] (Figure 3).
D’ailleurs, Akt est bien connue pour phosphoryler cette kinase, et
ainsi l’inhiber [3, 11, 12, 16, 17] (Figures 2
et 3). Dans tous les cas, l’activité d’une SAPK lors de
l’induction de l’anoïkose semble requise pour le blebbing
membranaire, la déstabilisation du cytosquelette, la dégradation de
l’ADN ou l’activation d’effecteurs apoptotiques (comme les
caspases) [3, 10-12, 18, 22-25]. Dans le même temps, une SAPK peut
contribuer à augmenter l’expression d’homologues pro-apoptotiques
tout en diminuant celle d’anti-apoptotiques, en plus d’inhiber par
phosphorylation certains anti-apoptotiques comme Bcl-2 [2, 3,
10-12, 18, 22, 23]. Enfin, d’autres kinases, comme les DAPK
(death associated protein kinase), ont été identifiées au
cours des dernières années, qui entrent également en jeu dans
l’induction de l’apoptose et de l’anoïkose [3, 26]
(Figure 3).
Dans leur ensemble, ces données révèlent que la
régulation de la survie cellulaire, de l’apoptose ou de l’anoïkose
constitue une affaire fort complexe, qui requiert d’autant plus des
distinctions supplémentaires selon les tissus et les types
cellulaires spécifiquement concernés. Or, des études récentes de la
survie cellulaire effectuées dans un tissu particulier,
l’épithélium intestinal humain, montrent qu’il existe un palier
additionnel de complexité dans la régulation de ces différents
processus.
Survie cellulaire : régulation
distincte selon l’état de différenciation
Le renouvellement continu de l’épithélium
intestinal s’effectue le long d’une unité bien définie, l’axe
crypte-villosité. Cette unité est essentiellement constituée de
deux populations cellulaires : les cellules prolifératrices et
immatures de la crypte, et les cellules différenciées de la
villosité [27]. Les entérocytes différenciés entrent en anoïkose
lorsqu’ils atteignent l’apex des villosités, en guise d’exfoliation
[27]. De leur côté, les cellules de la crypte peuvent entrer
« spontanément » en apoptose, un processus, rare dans les
conditions physiologiques normales, qui sert à évacuer les cellules
filles endommagées ou défectueuses [27]. Cette apparente dualité de
destinée entre les entérocytes indifférenciés et différenciés,
couplée à des patrons différentiels d’expression d’homologues Bcl-2
le long de l’axe crypte-villosité [27-29], suggère l’existence
d’une régulation distincte de la survie entérocytaire selon l’état
de différenciation [27]. De fait, le profil distinct d’expression
d’homologues Bcl-2 dans les entérocytes humains différenciés
s’établit graduellement au cours du processus de différenciation
[21] (Figure 4), et l’expression individuelle de ces
mêmes homologues est sujette à une régulation distincte selon
l’état de différenciation [21, 22]. L’insuline, notamment, fait
chuter l’expression de Bax et Bak dans les entérocytes
indifférenciés, tandis qu’elle fait plutôt chuter celle de Bad dans
les entérocytes différenciés [21]. De surcroît, les voies PI3-K/Akt
et MEK/Erk sont impliquées distinctement dans la suppression de
l’apoptose, ainsi que dans la modulation de l’expression
d’homologues Bcl-2, toujours selon l’état de différenciation
[20-22]. La voie MEK/Erk ne joue ainsi aucun rôle dans la survie
des entérocytes humains indifférenciés, tandis qu’elle intervient
dans la survie des entérocytes humains différenciés [20-22]
(Figure 4).
Figure 4. Mécanismes
spécifiques de la survie entérocytaire selon l’état de
différenciation. Les profils d’expression des homologues
Bcl-2 sont distincts selon l’état de différenciation entérocytaire.
Les interactions cellule-matrice extracellulaire (MEC) et les voies
de signalisation exercent des rôles également distincts dans la
survie cellulaire ou dans l’induction de l’apoptose/anoïkose (tel
qu’illustré), ainsi que dans la modulation de l’expression des
homologues Bcl-2 (non illustré), toujours selon l’état de
différenciation. Dans les entérocytes indifférenciés (à gauche),
les intégrines b1, Fak, PI3-K et Akt-1 sont cruciales pour la
survie et la suppression de l'anoïkose. Cependant, Akt-2 et la voie
MEK/Erk ne jouent pas de rôle dans ces processus, bien que la
signalisation intégrines b1/Fak contribue à leur stimulation. Akt-2
est indépendante de PI3-K, tandis qu’Akt-3 n’est pas exprimée. Les
isoformes de la kinase MAP de stress (SAPK) p38a, p38g et p38b
(mais pas p38d) sont exprimées, mais seule p38b est requise pour
l'induction de l'anoïkose. Enfin, l’intégrine a6b4 ne contribue pas
au maintien de la survie. Dans les entérocytes différenciés (à
droite), les intégrines b1, Fak, PI3-K et Akt-1 demeurent cruciales
pour la survie, tandis que c'est p38d (et non p38b, qui n'est plus
exprimée) qui doit maintenant être requise pour l’induction de
l’anoïkose. p38a et p38g (mais pas p38b) sont encore exprimées,
mais ne jouent toujours pas de rôle dans la survie ou l’induction
de l’anoïkose. La voie MEK/Erk demeure influençable par la
signalisation intégrines b1/Fak et, ici, contribue à la survie. De
plus, l’intégrine a6b4 contribue maintenant à la suppression de
l’anoïkose. D’un autre côté, Akt-2 demeure indépendante de PI3-K,
tout en étant maintenant indépendante de la signalisation
intégrines b1/Fak ; elle ne joue toujours pas de rôle dans la
survie ou dans l’induction de l’apoptose/anoïkose. Enfin, Akt-3
n’est toujours pas exprimée. Fak : focal adhesion
kinase ; Erk : extracellular regulated
kinase ; MEK : mitogen-activated protein (MAP)
kinase kinase ; PI3-K :
phosphatidylinositol-3-kinase ; SAPK :
stress-activated MAP kinases.
Puisque la survie et l’apoptose entérocytaires
sont bel et bien sujettes à des mécanismes spécifiques de
régulation selon l’état de différenciation, en est-il de même pour
la régulation de l’anoïkose ? D’une part, les entérocytes
différenciés ont une moindre susceptibilité face à l’anoïkose que
les entérocytes indifférenciés [21, 22]. D’autre part, Fak, ainsi
que les intégrines (a)b1 et a6b4, jouent des rôles distincts dans
la suppression de l’anoïkose et dans la modulation de l’expression
des homologues Bcl-2, selon l’état de différenciation [21, 22]. Par
exemple, l’intégrine a6b4 ne joue aucun rôle dans la survie des
entérocytes indifférenciés, mais intervient dans la survie des
entérocytes différenciés [21] (Figure 4). De plus, les
isoformes d’Akt sont régulées et engagées sélectivement dans la
suppression de l’anoïkose selon l’état de différenciation [19, 22]
(Figure 4). Enfin, les isoformes de p38 sont engagées
sélectivement dans l’induction de l’anoïkose, toujours selon l’état
de différenciation [22, 25] (Figure 4). Par conséquent,
la régulation de l’anoïkose entérocytaire humaine est également
assujettie à des mécanismes spécifiques selon l’état de
différenciation cellulaire (Figure 4). Cela s’accorde
très bien avec le fait que les entérocytes expriment des profils
distincts d’intégrines en fonction de leur état de différenciation
et, de plus, interagissent avec des constituants de la MEC
spécifiques le long de l’axe crypte-villosité [5, 27].
Conclusions
Le concept d’une régulation distincte de la
survie cellulaire, de l’apoptose et de l’anoïkose selon l’état de
différenciation est nouveau. Il va de soi que notre compréhension
des mécanismes sous-jacents à la suppression et à l’induction
« différenciation-spécifique » de l’apoptose et de
l’anoïkose n’en est qu’à ses débuts. Or, il est intéressant de
constater que ce nouveau concept s’applique à des types cellulaires
autres que les entérocytes, et notamment aux cellules myogéniques
[23, 24, 30, 31].
À l’instar de l’apoptose, il existe un nombre
croissant de désordres pathologiques qui sont caractérisés par une
dérégulation de l’anoïkose [2, 3, 6, 10-12, 15, 26, 30-32]. Par
ailleurs, le besoin de comprendre la régulation de la survie
cellulaire, de l’apoptose et de l’anoïkose a récemment grandi en
importance dans la recherche sur le cancer, d’autant que
l’acquisition d’une résistance à l’anoïkose est maintenant perçue
comme une étape critique dans la progression tumorale [2, 3, 10-12,
15, 26, 32-34]. Un défi fondamental de taille qui se présente
maintenant consiste donc à chercher les réponses à trois vastes
interrogations : le « pourquoi » de l’existence de
mécanismes distincts de régulation de l’apoptose et de l’anoïkose,
selon l’état de différenciation cellulaire ; le
« comment » de ces mécanismes distincts, c’est-à-dire
l’identification fonctionnelle de ligands extracellulaires,
d’intégrines et de molécules/voies de signalisation en cause, ainsi
que leurs rôles « différenciation-spécifiques » exercés
dans la suppression de l’apoptose/anoïkose ; enfin, le
« en quoi » ces mêmes mécanismes
« différenciation-spécifiques » contribuent à l’émergence
et à l’établissement de pathologies particulières lorsqu’ils se
trouvent dérégulés. Une meilleure compréhension des déterminants
moléculaires de la survie cellulaire, de l’apoptose et de
l’anoïkose, incluant toute distinction selon le type cellulaire et
leur état de différenciation, devrait donc permettre de
circonscrire davantage les normes physiologiques et leurs écarts
physiopathologiques. ‡
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