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Le syndrome inflammatoire et métabolique
lié à l’obésité dépend de chimiokines, les CCL, et de leur
récepteur, le CCR2
> L’obésité s’accompagne d’un
état inflammatoire impliqué dans le développement de
l’athérosclérose et de troubles métaboliques comme la stéatose
hépatique et la résistance à l’insuline. L’état inflammatoire est
dû à la production, par les adipocytes et les macrophages
infiltrant le tissu adipeux, de molécules pro-inflammatoires,
essentiellement des chimiokines et, en particulier, les protéines
chimiotactiques des monocytes (monocyte chemoattractant
proteins, MCP). La concentration de l’une d’entre elles, le
MCP1, appelé encore CCL2 (C-C motif chemokine ligand-2) et
l’expression de son récepteur, le CCR2, sont très élevées dans
l’obésité, ce qui a conduit Weisberg et al. [1] à rechercher
si le couple CCL2-CCR2 jouait un rôle dans l’inflammation et,
également, dans les troubles de l’équilibre glycémique observés
dans l’obésité. Ils ont, en premier, étudié, en utilisant la
technique d’amplification en chaîne en temps réel, l’expression des
gènes de diverses chimiokines (CCL2, CCL7, CCL8) et de leur
récepteur commun CCR2 chez des souris rendues obèses par un régime
riche en graisses, et traitées ou non par la pioglitazone, un agent
augmentant la sensibilité à l’insuline, ou chez des souris maigres
ingérant un régime pauvre en graisses. Toutes les chimiokines et le
récepteur CCR2 étaient surexprimés chez les souris obèses et
revenaient à la normale après traitement par la pioglitazone. Le
protocole suivant fut conduit chez les souris invalidées pour
CCR2. Les modifications de ce génotype n’influencèrent pas
la masse graisseuse et le poids des animaux ingérant le régime
pauvre en graisse. En revanche, les souris
CCR2-/- recevant un excès de graisse furent en
partie protégées de l’obésité, comme le montra une moindre
acquisition de poids que chez les souris sauvages témoins. La
diminution de l’appétit observée en parallèle chez les souris
invalidées en fut probablement la cause. On doit noter cependant
que quelques-unes des souris CCR2-/- sont
devenues obèses (poids > 40 g). En comparant ces
souris obèses invalidées avec les souris sauvages de même poids -
afin d’éliminer le rôle propre de l’obésité - on constata chez les
premières une diminution du nombre de macrophages dans le tissu
adipeux et de l’expression de molécules pro-inflammatoires (facteur
de nécrose tumorale a, inhibiteur de l’activateur du plasminogène
de type 1), une augmentation de l’expression de l’adiponectine (une
protéine spécifique du tissu adipeux aux propriétés
anti-inflammatoires et anti-diabétiques), une moindre stéatose
hépatique, une meilleure homéostasie du glucose et une augmentation
de la sensibilité à l’insuline. Enfin, chez les souris sauvages
rendues obèses, l’administration pendant 17 jours d’un antagoniste
pharmacologique du CCR2 (INCB3344) diminua le nombre des
macrophages et améliora la sensibilité à l’insuline sans modifier
le poids des animaux. L’ensemble de ces données montre que le
récepteur des chimiokines CCR2 influence le développement de
l’obésité et de l’inflammation associée du tissu adipeux tout en
favorisant la résistance à l’insuline. Ces effets persistent chez
les animaux déjà obèses, mais répondent au traitement par un
antagoniste, ce qui ouvre une nouvelle voie thérapeutique dans le
syndrome métabolique dont la fréquence augmente dans nos sociétés
développées. ◊
1. Weisberg SP, et al. J Clin Invest
2006 ; 116 : 115-24.
Mutation d’un canal sodium et mort subite
du nourrisson
> Des milliers de nourrissons
meurent chaque année d’un syndrome dit de mort subite (SIDS,
sudden infant death syndrome) dont la cause est encore mal
connue. À titre préventif, on a déconseillé de faire dormir les
bébés sur le ventre, mais cette pratique s’est révélée peu
efficace. Les facteurs de risque sont multiples, la
physiopathologie sûrement multifactorielle. Mais une incidence
variable du SIDS selon les populations suggère une composante
génétique, hypothèse à laquelle un travail coopératif coordonné par
des chercheurs de l’université de Chicago (États-Unis) vient
d’apporter une confirmation [1]. Deux cas de mutations d’un canal
sodium SNC5A (cardiac voltage-gated sodium channel)
avaient déjà été décrits après autopsie. Or, on sait que ce canal
est impliqué dans le syndrome du QT long congénital [2], le
syndrome de Brugada [3] (où la mort subite survient surtout la
nuit), et dans des cas de fibrillation ventriculaire ou de troubles
de conduction cardiaque. La majorité de ces mutations se traduit
par un fonctionnement prolongé du canal sodium, normalement
refermé, d’où des troubles du rythme chaotiques et une mort subite
possible. Au cours d’un criblage de population effectué aux
États-Unis et coordonné par des chercheurs de Harvard, le variant
le plus fréquent, S1103Y, a été trouvé 8 fois plus souvent chez les
Afro-Américains (13,2 %) [4]. Il entraîne un risque
d’arythmie, qui ne se révèle qu’à l’occasion de facteurs
additionnels, entre autres des médicaments. Aucune anomalie de
fonctionnement n’est retrouvée in vitro. Le travail actuel,
portant sur 224 autopsies de nourrissons, dont 133 Afro-Américains,
a retrouvé cette mutation A > C, Ser > Tyr, dans 13
cas, et 4 autres variants rares. La même proportion de mutants
a été observée dans une série d’adultes témoins (120/1 056). Mais
une très forte déviation par rapport à l’équilibre de
Hardy-Weinberg est observé chez les enfants morts de SIDS, qui
n’existe pas chez les témoins bien portants. L’étude de la molécule
et les cultures cellulaires ont montré que le fonctionnement du
canal impliquait l’interaction de la sous-unité SCN5A avec SCN5B. À
pH 7,4, la mutation C1103Y n’induit aucun changement. Celui-ci
apparaît progressivement quand on abaisse le pH, il est
significatif à pH 6,7. Du point de vue physiologique, il peut donc
être induit par une acidose métabolique. Est-elle plus fréquente
chez ces enfants ? Une acidose respiratoire par apnée
prolongée et hypoventilation serait-elle le facteur
favorisant ? Les enfants d’origine africaine ont-ils un risque
d’arythmie plus fréquent ? Ces résultats demandent sûrement à
être confirmés sur d’autres cohortes. ◊
1. Plant LD, et al. J Clin Invest
2006 ; 116 : 430-5.
2. Ackerman MJ, et al. JAMA 2001 ;
286 : 2264-9.
3. Vatta M, et al. Hum Mol Genet
2002 ; 11 : 337-45.
4. Splawski I, et al. Science 2002 ;
297 : 1333-6.
Menace sur la biodiversité
> Parmi les espèces disparues ou
en voie de disparition figurent de très nombreux amphibiens
(-> m/s 2005, n° 1, p. 36). Le Global
Amphibian Assessment a recensé 427 espèces menacées, et 122 qui
ont probablement déjà disparu. Deux causes avaient été invoquées
pour expliquer cette extinction progressive : le réchauffement
climatique et un champignon pathogène, le Batrachochytrium
dendrobatidis. Les grenouilles arlequin (Atelopus, en
particulier la grenouille arlequin de Monterverde au Costa Rica),
et le crapaud doré (Bufo periglenes), qui étaient des hôtes
des forêts humides d’Amérique centrale et d’Amérique du Sud,
semblent être exterminés par ce champignon. Pourtant, il était
difficile de comprendre pourquoi ce parasite avait actuellement une
action plus nocive puisque, par le passé, il avait été démontré
qu’il devenait pathogène à des températures basses en provoquant
chez les batraciens une chytridiomycose. Son rôle semblait donc
indépendant du réchauffement climatique. Mais en étudiant la
température et les précipitations selon l’altitude, des chercheurs
ont récemment pu montrer qu’en altitude moyenne (1 000 à
2 400 mètres), les variations de température sont moindres et
permettent au parasite de se développer [1]. Les écarts de
température en haute et en basse altitude sont trop élevés pour
permettre la prolifération du champignon. Il existe donc bien un
lien entre la progression de la chytridiomycose et le réchauffement
climatique. Indéniablement, la biodiversité est menacée, et en tout
premier lieu celle des amphibiens qui sont les parmi les espèces
vivantes les plus exposées. ◊
1. Pounds JA, et al. Nature 2006 ;
439 : 162-7.
La perte de Nras induit la
conversion métastatique des tumeurs thyroïdiennes déficientes en
Rb1
> L’implication des formes
mutantes des proto-oncogènes Ras dans la tumorigenèse est
bien étudiée. Il a été démontré que la présence d’un oncogène
Ras de type sauvage dans les tumeurs porteuses d’un
Ras constitutivement actif réduit la progression de la
tumeur. Mais il était aussi intéressant de rechercher le rôle du
Ras de type sauvage en l’absence de Ras mutant
oncogénique. Une étude des interactions entre Ras et
Rb1 (retinoblastoma) vient d’être réalisée chez des
souris hétérozygotes Rb+/- [1]. On sait que ces
souris développent des adénocarcinomes de l’hypophyse et des
adénomes thyroïdiens. En croisant des souris Rb+/-
Nras +/-, il est possible de mesurer le rôle de
Nras sur l’évolution des tumeurs dans les différentes
lignées de souris ainsi obtenues. Concernant les tumeurs
hypophysaires, alors que les souris Rb+/-
développent toutes des tumeurs, celles-ci n’apparaissent que chez
47 % des souris Rb+/- Nras-/- et,
de façon intermédiaire, chez 76 % des souris
Rb+/- Nras+/-. De plus, l’absence de
Nras limite la taille des tumeurs : elles sont 3 à 4
fois plus grosses chez les souris Rb+/- (sans
perte de Nras) que chez les souris Rb+/-
Nras-/-. La perte de Nras freine donc la
formation des tumeurs hypophysaires, et ce en favorisant la
différenciation, comme le montre l’étude histologique comparative
des tumeurs des différentes lignées de souris, les tumeurs des
souris Rb+/- Nras-/- étant nettement
plus différenciées, avec une architecture lobulaire et une absence
d’infiltration des bords. En revanche, en ce qui concerne les
tumeurs thyroïdiennes, les résultats sont inverses. Chez les souris
Rb+/- porteuses d’adénomes thyroïdiens, la perte
de Nras favorise les métastases, et ce par augmentation de
l’activité RhoA (Ras homolog family A), comme cela a pu être
démontré en culture de cellules C dérivées des tumeurs
thyroïdiennes. Le rôle de RhoA est confirmé par le fait que sa
suppression (réalisée chez des souris porteuses de tumeurs
Rb+/- Nras -/-) empêche la formation
des métastases. Il semble donc que le rôle de Nras dépende
du type cellulaire : sa perte inhibe les tumeurs hypophysaires
(tumeurs endocrines) et favorise la progression des tumeurs
thyroïdiennes (de la médullaire, de type neuroendocrine). Il faut
donc désormais garder présent à l’esprit cette notion : la
perte du proto-oncogène Nras peut favoriser la progression
de tumeurs malignes dans certaines conditions. ◊
1. Takahashi C, et al. Nat Genet
2006 ; 38 : 118-23.
Lymphocytes NK : KLRG1 fait
l’adhésion !
> Les lymphocytes NK (natural
killers) sont des cellules clés de l’immunité innée. Ils
constituent la première ligne de défense contre les infections
virales et la lutte anti-tumorale. Leur activation conduit à une
activité cytotoxique et à la sécrétion de cytokines régulatrices.
Elle résulte de la somme des signaux activateurs et inhibiteurs
provenant de la mise en jeu de divers récepteurs de surface. Les
récepteurs des cellules NK se répartissent principalement en deux
grands groupes fondés sur leur structure biochimique. D’une part,
les KIR appartenant à la superfamille des immunoglobulines et,
d’autre part, les KLR apparentés à la superfamille des lectines de
type C. Nombreux parmi ces récepteurs sont ceux qui se lient
aux molécules CMH de classe I à la surface des cellules cibles.
C’est l’un des mécanismes de reconnaissance qui permet aux cellules
NK d’identifier les cellules tumorales ou infectées par un virus,
qui souvent perdent leur expression de molécules de classe
I. Pour de nombreux autres récepteurs NK, leur ligand est
encore inconnu. C’était notamment le cas de KLRG1, un récepteur NK
exprimé chez l’homme sur environ 50 % des cellules NK
circulantes ainsi que sur des lymphocytes T cytotoxiques, et dont
l’expression est augmentée lors d’une infection virale. Deux
équipes viennent de démontrer que KLRG1 est un récepteur des
cadhérines [1, 2]. Les cadhérines sont des molécules d’adhérence,
dépendantes du calcium, présentes dans de nombreux tissus où elles
participent au maintien de l’architecture tissulaire. Elles se
regroupent en familles suivant leur localisation : cadhérine E
(épithéliale) ; M. (musculaire) ; N
(neuronale) ; R (rétinienne) ; P (placentaire) ou VE
(endothélium vasculaire). Parmi ces 6 cadhérines, KLRG1 reconnaît
les cadhérines E, R et N. KLRG1 est un récepteur dont
l’engagement entraîne un signal inhibiteur impliquant un domaine
ITIM (immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif) dans
sa partie intracytoplasmique [3], comme le démontre l’inhibition de
la lyse NK de cibles exprimant l’une des trois cadhérines
reconnues. Comment interpréter ces résultats ? Les cadhérines
sont normalement exprimées au niveau des jonctions intercellulaires
dans les épithéliums ou les endothéliums et ne sont donc pas
accessibles aux cellules NK. Cependant, en cas de dommages
tissulaires du fait des modifications de l’architecture, les
cadhérines, ainsi que d’autres protéines associées, sont alors
exposées. Leur reconnaissance par les récepteurs KLRG1 des cellules
NK ou T cytotoxiques peut prévenir leur destruction en inhibant
l’activité cytolytique de ces effecteurs, évitant des dommages plus
graves et facilitant la cicatrisation. Mais si la désorganisation
tissulaire est le résultat d’une transformation tumorale ou d’une
infection virale chronique, la perte d’architecture est souvent
associée à la perte d’adhérence et de l’expression de molécules
comme les cadhérines. L’activité cytolytique des cellules
effectrices peut alors s’exercer pleinement. Voilà, en tout cas,
l’hypothèse séduisante émise par les auteurs, mais qui reste encore
à être validée expérimentalement. Comme les récepteurs pour les
molécules de classe I, KLRG1 serait donc un récepteur
participant au maintien d’une immunosurveillance efficace réalisée
par les cellules exprimant ce récepteur. ◊
1. Ito M, et al. J Exp Med
2006 ; 203 : 289-95.
2. Gründemann MD, et al. J Immunol
2006 ; 176 : 1311-5.
3. Robbins SH, et al. J
Immunol 2002 ; 168 : 2585-9.
À chacun sa tuberculose
> Des relations entre des
populations définies par leur géographie et des agents pathogènes
ont été évoquées depuis longtemps. Les exemples de Helicobacter
pylori [1] ou de Mycobacterium leprae [2] sont
classiques, qui ont fait supposer une adaptation de l’interaction
hôte/pathogène. La co-évolution mise en évidence pourrait entraîner
une susceptibilité et/ou une pathogénicité spécifiques [3]. On a pu
ainsi dire que les souches pathogènes et les populations étaient
sympatriques ou allopatriques. Un groupe pluricentrique de
chercheurs américains a étudié ce type de compatibilité chez
Mycobacterium tuberculosis [4]. Cette étude, menée sur plus
de 10 ans, a comporté en premier lieu l’identification de 875
souches de M. tuberculosis originaires du monde entier
(80 pays). Les auteurs ont ainsi caractérisé six lignages majeurs,
un certain nombre de subdivisions, et ils ont confirmé des
classifications antérieures. Ces lignages ont une distribution
géographique extrêmement structurée : chacun prédomine dans
certains pays, Extrême-Orient ou pays de l’Océan Indien par
exemple. Tous les lignages, en revanche, sont représentés en
Afrique, suggérant que la mycobactérie ancêtre a peut-être infecté
les premiers hominoïdes en Afrique de l’Est et serait plus
archaïque qu’on ne le croit habituellement [5]. Ces données sont en
cohérence avec l’hypothèse et l’évolution de la tuberculose
humaine. En parallèle, les auteurs ont mené leur étude sur près de
3 000 patients tuberculeux de San Francisco, ville très
cosmopolite. Outre les individus nés aux États-Unis, d’autres
viennent de Chine, des Philippines, d’Amérique Centrale ou du
Vietnam. Trois des six lignages se retrouvent chez la
quasi-totalité des patients (99,6 %) qui forment cinq groupes
selon leur origine. En stratifiant les lignages bactériens en
fonction des cinq populations, on constate dans chacune d’entre
elles une prédominance évidente (p < 0,0001) pour un
lignage. Les auteurs ont ensuite recherché si cette association
reflétait une transmission différentielle, spécifique de l’hôte,
formulant l’hypothèse selon laquelle une souche rare dans une
population donnée ne serait pas transmise. Adaptée à une
population, elle le serait mal aux autres. Confortant cette
hypothèse, on a constaté que les Chinois nés en Chine sont infectés
par la même souche que ceux qui sont nés aux États-Unis. Il en est
de même pour les Philippins. Il est, évidemment, impossible
d’éliminer dans l’interprétation de ces résultats le rôle de
facteurs sociologiques ou épidémiologiques. Pourtant, les Chinois
sont à San Francisco depuis l’année 1 800 environ, ce qui
représente amplement le temps d’une diffusion et d’un mixage des
souches. L’analyse multivariée des résultats suggère donc une
adaptation et une compétence particulières de la bactérie pour les
populations dites allopatric. Cette observation pourrait
être prise en compte dans le contrôle, les études épidémiologiques,
ou la préparation de vaccins. ◊
1. Wirth T, et al. Proc Natl Acad Sci USA
2004 ; 101 : 4746-51.
2. Monot M, et al. Science 2005 ;
308 : 1040-2.
3. Woolhouse MEJ, et al. Nat Genet
2002 : 32 : 569-77.
4. Gagneux S, et al. Proc Natl Acad Sci
USA 2006 ; 103 : 2869-73.
5. Gutierrez MC, et al. PloS Pathog
2005 ; 1 (online).
Un modèle d’association quadripartite
chez les fourmis attines
> Les fourmis attines,
redoutables défoliatrices du Nouveau Monde (en Amérique Centrale,
elles peuvent détruire jusqu’à 10 % des récoltes) forment
d’étranges associations symbiotiques. Elles ont développé des
techniques sophistiquées pour cultiver des champignons et des
moisissures possédant des enzymes leur permettant de digérer la
cellulose des plantes. Elles les cultivent dans des jardins
souterrains qu’elles surveillent avec soin. En 1998, des chercheurs
ont recensé les cultivars (variétés) sélectionnés par les
différentes espèces de fourmis et ont montré l’évolution des
fourmis et des espèces de champignons qu’elles on choisi de
cultiver au cours des millénaires [1]. Mais ces champignons peuvent
à leur tour être parasités par des microchampignons du genre
Escovopis (par exemple Ascomycota ou
Hypocreales). Il s’ensuit une diminution de développement
des jardins, une production accrue de nouvelles ouvrières mais,
parfois, un Escovopis envahit complètement les jardins et
les détruit. Pour protéger leur cultivar de ces microchampignons
parasites, les fourmis ont formé une autre association, cette fois
avec une bactérie filamenteuse du genre Pseudonocardia
appartenant à la famille des Actynomycétales, bien connus pour leur
capacité à produire des antibiotiques. Les bactéries se développent
sur les fourmis, recouvrant soit des régions très précises de la
cuticule (les faces latérales du prothorax ou propleures chez les
Cyphomyrmex costatus), soit l’ensemble de l’insecte comme
chez Cyphomyrmex longiscapus. Un groupe international vient
de montrer que ces fourmis possèdent des cryptes dans leur cuticule
[2]. Celles-ci s’ouvrent à l’extérieur, par un pertuis protégé par
de minuscules poils très fins. Ces bactéries mutualistes sont aussi
portées par les reines au moment du vol nuptial et ainsi transmises
à la descendance. Les analyses moléculaires des différentes espèces
de fourmis montrent que cette association symbiotique évolue depuis
environ 500 millions d’années et que les différentes espèces
ont progressivement constitué des lieux d’hébergement dans leur
cuticule pour que les bactéries puissent se multiplier et produire
des antibiotiques puissamment actifs contre les microchampignons et
assurer ainsi une défense efficace pour la préservation de leur
nourriture. On savait que les fourmis avaient devancé l’homme dans
l’organisation de l’agriculture, mais il reste à comprendre
pourquoi, au cours de cette longue évolution, aucune résistance du
parasite à l’antibiotique n’est apparue dans cette symbiose
quadripartite. ◊
1. Mueller UG, et al. Science 1998 ;
281 : 2034-8.
2. Currie CR, et al. Science 2006 ;
311 : 81-3.
Sommes-nous tous hypertendus ?
> Depuis quelques années, les
cardiologues américains distinguent : l’hypertension
artérielle caractérisée par des chiffres de pression artérielle
supérieurs à 89/139 mmHg (diastolique/systolique) ; la
pré-hypertension avec des valeurs entre les précédentes et 80/120
mmHg ; et la tension normale correspondant à des valeurs
inférieures à 120/80 mmHg. Cette distinction est fondée sur la
croyance en un risque plus élevé d’accidents cardiovasculaires chez
les sujets pré-hypertendus que chez les sujets normaux. Une telle
attitude n’est pas sans poser de nombreux problèmes : (1) y
a-t-il réellement des millions de sujets « anormaux »
dans les pays développés ? ; (2) que faut-il leur
conseiller : une simple surveillance de leur pression
artérielle, une meilleure hygiène de vie, ou des médicaments ?
Kshirsagar et al. [1] ont abordé le problème en se demandant
si la pré-hypertension accroissait la fréquence des maladies
cardiovasculaires chez les sujets présentant, par ailleurs, un
autre facteur de risque : diabète, insuffisance rénale,
obésité, hypercholestérolémie, âge avancé, appartenance à une
minorité plus souvent atteinte. Ils ont pour cela retenu 8 960
individus des deux sexes, entre 45 et 64 ans, dont les pressions
artérielles étaient, à l’examen initial, inférieures à 90/140 mmHg,
et appartenant à une cohorte déjà existante dénommée ARIC
(atherosclerosis risk in communities). Ils ont distingué
trois groupes parmi eux : ceux à pression artérielle entre
85-89/130-139 mmHg (normaux « hauts ») ; ceux à
pression artérielle entre 80-84/120-129 mmHg (normaux) ; et
ceux à pression artérielle inférieure à 80/120 (normaux
« optimaux »). Ces sujets furent suivis sur une période
d’environ 10 ans, avec trois visites à environ trois ans
d’intervalle. Les événements colligés ont été les accidents
cardiovasculaires (maladies coronaires létales ou non) et
cérébro-vasculaires. L’analyse a été également faite dans des
sous-groupes comme les Afro-Américains, les diabétiques, les sujets
âgés de 55 à 64 ans, les malades atteints d’insuffisance rénale et
en tenant compte des concentrations de LDL-cholestérol et de
l’indice de poids corporel. Si l’on prend comme base les sujets à
pression artérielle optimale, le risque relatif fut multiplié par
2,33 (de 1,85 à 2,92) chez les sujets normaux « hauts »
et par 1, 81 (de 1,47 à 2,22) chez les sujets normaux. Chez les
Afro-Américains, les diabétiques, les sujets âgés de 55 à 64 ans,
les malades en insuffisance rénale, les obèses (indice de poids
corporel > 30) et les sujets à taux élevé de
LDL-cholestérol (> 160 mg/dl), les risques relatifs des
normaux « hauts » par rapport aux normaux
« optimaux » furent 3,29, 4,10, 2,41, 1,90, 3,56 et 1,81,
respectivement. Cette étude démontre clairement que les sujets
normaux « hauts » sont à risque par rapport aux normaux
« optimaux ». Cette association est amplifiée lorsque
existe un facteur supplémentaire. La question à se poser maintenant
est comment combattre ce risque et, en particulier, si un
traitement médicamenteux anti-hypertenseur sera ou non efficace
chez des sujets auxquels il n’est pas habituellement
prescrit ? D’une manière plus générale, l’optimum doit-il
remplacer la moyenne statistique dans notre conception de la
normalité dans une population ? ◊
1. Kshirsagar AV, et al. Am J Med
2006 ; 119 : 133-41.
Les sons et les parfums tournent… en
stéréo
> Après avoir eu le prix Nobel en
1961 pour avoir découvert que la perception des sons se faisait en
stéréo, Georg von Békési démontra qu’un stimulus olfactif était
reçu par les deux narines séparément, ce qui permettaient de
localiser le lieu où se trouvait le corps odorant [1]. Comme
d’autres mammifères, les rats se servent de leur flair pour
localiser des odeurs dans leur environnement. Cette localisation
est rapide, d’où l’hypothèse d’une réception séparée des odeurs
perçues par chacune des deux narines. Mais celle-ci paraissait
improbable car les narines des rats sont très rapprochées
(3 mm de distance), et il semblait difficile de mettre au
point une technique permettant de confirmer ou d’invalider
l’hypothèse d’un double repérage. C’est pourtant ce que vient de
réussir une équipe indienne avec une extrême précision [2]. Pour ce
faire, les chercheurs ont fait suivre à des rats un entraînement
intensif pour les exercer à reconnaître les odeurs. Des rats privés
d’eau pouvaient accéder à une fontaine s’ils reconnaissaient la
situation droite ou gauche de l’émission d’odeurs (quantitativement
mesurée avec un olfactomètre) au cours de sessions quotidiennes
comportant 100 à 200 essais. Quatorze rats Wistar ont ainsi été
entraînés et les progrès mesurés dans le temps : vers le
9e jour, l’entraînement permit d’obtenir une bonne
performance. Des thermocouples ont été implantés dans les cavités
nasales pour enregistrer la respiration (différence de température
entre l’air inhalé et l’air expiré). Puis, les narines ont été
suturées (empêchant complètement l’entrée de l’air le premier jour)
et des tests ont été réalisés avec émissions d’odeur quand la
narine droite était obstruée, puis - après avoir dégagé la narine
droite -, quand la narine gauche était obstruée (vérification a été
faite que la suture en elle-même n’entraînant pas de modification
du comportement). Les performances chutent de façon significative
quand l’une ou l’autre des narines est bouchée et reprennent dès
que les deux narines sont fonctionnelles. Pour vérifier si cette
perception en stéréo était effective du point de vue cérébral, des
enregistrements ont été effectués à partir des bulbes olfactifs de
femelles anesthésiées qui recevaient des émissions d’odeur tantôt à
droite, tantôt à gauche. On sait que la cavité nasale est innervée
par des neurones sensoriels olfactifs et par la branche ethmoïde du
trijumeau. Certaines molécules odorantes ne seraient pas perçues
pas le nerf trijumeau, comme, par exemple, l’alcool phénéthyl (un
composant de l’essence de rose). Celui-ci a donc aussi été testé
pour observer si les rats étaient capables de le détecter et le
localiser. Les résultats montrent que les rats reconnaissent les
odeurs en stéréo, qu’il existe un stimulus différentiel entre les
réponses bulbaires droite et gauche et que 50 millisecondes
seulement suffisent pour localiser la source d’odeur, à condition
toutefois que le stimulus parvienne au bon moment du cycle
respiratoire. Comme le suggère une publication récente [3], il est
probable que les hommes disposent, eux aussi, d’un équipement
stéréo analogue. ◊
1. Von Bekesi G. J Appl Physiol
1964 ; 19 : 369-73.
2. Tsao DY, et al. Science 2005 ;
311 : 666-70.
3. Porter J, et al. Neuron 2005 ;
47 : 581-92.
Trouble de la voie RAS-MAPK en pathologie
du développement : autour du syndrome de Noonan
> Le syndrome de Noonan, qui se
caractérise cliniquement par une petite taille, une dysmorphie
faciale et une cardiopathie congénitale, résulte de mutations du
gène PTPN11 (protein-tyrosine phosphatase,
nonreceptor-type 11), codant la protéine tyrosine phosphatase
SHP2 (tandem SRC homology 2), mais seulement dans 50 %
des cas environ [1]. Il restait donc d’autres gènes à trouver. Deux
publications récentes viennent non seulement d’apporter des
éclaircissements sur le mécanisme pathogénique de ce syndrome mais
aussi de montrer la parenté existant avec d’autres syndromes
cliniques voisins : cardio-facio-cutané (CFC) et syndrome de
Costello [2, 3]. Dans ce dernier, des mutations du gène HRAS
avaient été découvertes dans 12 cas sur 13 [4]. Les deux
publications récentes imp liquent cette fois les gènes KRAS
et BRAF. On sait que les protéines Ras régulent le destin
des cellules en passant par les conformations Ras-GTP et Ras-GDP.
Or, la phosphatase SHP2 relaie la transduction du signal vers des
effecteurs, et en particulier vers Ras. Dans les cas de leucémies
myélo-monocytaires de l’enfant, on trouve des mutations de
PTPN11 avec un gain de fonction de SHP2 qui dérègle la
signalisation Ras et entraîne une prolifération myéloïde in
vivo que l’on peut aussi observer en culture in vitro.
Dans l’étude [2] où le gène KRAS est impliqué chez des enfants
atteints de syndrome de Noonan et de CFC, les mutations germinales
identifiées entraînent une réduction de l’activité GTPase. Il y
aurait donc une augmentation de l’activité de Ras, qui pourrait
agir sur certains tissus pendant la période embryonnaire. Pour
vérifier l’effet des mutations observées chez ces enfants (V14I
K-Ras et T58I K-Ras), les protéines mutées ont été comparées in
vitro aux protéines sauvages sur la formation de colonies
CFU-GM (colony-forming unit granulocyte-macrophage) :
la croissance est plus rapide en présence des protéines mutées. Les
progéniteurs macrophages exprimant les K-Ras mutées se multiplient
aussi plus rapidement et ont des taux de protéines Ras plus élevés.
Dans l’étude qui a porté sur 43 sujets atteints de syndrome CFC,
deux mutations de KRAS ont été observées [3]. Les auteurs ont
ensuite poursuivi leur recherche sur les molécules en aval de RAS.
Dans la famille des proto-oncogènes RAF, ils ont analysé la
totalité de la séquence codante de BRAF (une des isoformes
avec CRAF et ARAF) et ont identifié 8 mutations sur 16 sujets
étudiés. Voici donc les gènes KRAS, HRAS et BRAF
impliqués dans ces syndromes cliniquement apparentés. Les mutations
de ces oncogènes humains par un trouble de la régulation de la voie
RAS-MAPK entraînent donc des anomalies de développement. Ces
oncogènes codent probablement des protéines ayant des propriétés
spécifiques. Il convient maintenant d’analyser les conséquences
cliniques selon les différentes mutations germinales et de
rechercher aussi les prédispositions à des hémopathies malignes
dans le syndrome CFC (rapportées dans le syndrome de Noonan). Quant
au syndrome de Costello, des risques plus élevés de cancer
(rhabdomyosarcome, neuroblastome et carcinome vésical) avaient déjà
été signalés. Enfin, pour les 45 % des cas de syndrome de
Noonan dont on ignore encore l‘origine génétique, une recherche de
mutations d’autres gènes qui interviennent dans la signalisation
RAS-MAPK pourrait se révéler fructueuse… ◊
1. Tartaglia M, et al. Nat Genet
2001 ; 29 : 465-8.
2. Schubbert S, et al. Nat Genet 2006
online.
3. Nihori T, et al. Nat Genet 2006 ;
38 : 294-6.
4. Aoki y, et al. Nat Genet 2005 ;
37 : 1038-40.
Abraham Lincoln avait-il une
ataxie ?
> Les ataxies spinocérebelleuses
(SCA) de transmission autosomique dominante forment un groupe de
maladies neurodégénératives hétérogène. Elles se caractérisent par
une incoordination motrice des membres, des troubles de la parole
et des difficultés de déglutition. Parmi les 11 types qui ont été
identifiés, 9 sont dus à des expansions de microsatellites
[1]. La SCA 5 a été observée dans des familles européennes
(France, Allemagne) ainsi que dans une grande famille américaine à
laquelle appartenait le président Abraham Lincoln. En 1994, les
analyses de ségrégation ont permis de trouver le locus en 11q13
[2]. Récemment, le gène se trouvant dans ce locus et responsable de
la SCA5 vient d’être identifié : il s’agit du gène codant la
spectrine IIIb [3]. Les malades des familles américaines et
françaises ont, dans la même séquence répéptée, une délétion de 39
pb et de 15 pb, respectivement. Dans la famille allemande, il
existe une mutation ponctuelle (758T- > C) dans l’exon 7,
avec substitution d’une proline par une leucine dans un domaine
contenant le site de liaison actine/ARP1 (apolipoprotein
regulatory protein-1). C’est la première fois que des mutations
dans l’un des gènes de la spectrine sont responsables d’une maladie
neurodégénérative. La spectrine IIIb est fortement exprimée dans
les cellules de Purkinje. Elle stabilise le transporteur de
glutamate EAAT4 (excitatory amino acid transporter) à la
surface de la membrane plasmique. En culture cellulaire,
contrairement à la spectrine sauvage IIIb, la spectrine mutée est
incapable de stabiliser EAAT4. D’après l’arbre généalogique
d’Abraham Lincoln, ce dernier a une probabilité de 25 %
d’avoir reçu la mutation. Son aspect longiligne avait longtemps
fait suspecter chez lui un syndrome de Marfan, et l’identification
du gène en 1991 avait quelque peu suscité le désir de faire une
analyse de son ADN. L’existence d’une SCA chez son oncle Josiah et
sa tante Mary indique qu’un des grands-parents paternels était
porteur de la mutation. On la retrouve à présent chez certains
descendants vivants, dans deux branches de la famille. Comme la
maladie se manifeste de façon très discrète chez certains sujets et
qu’il semble, d’après certains témoignages de l’époque, que le
président avait une démarche hésitante, il n’est pas impossible
qu’il ait eu une forme atténuée de SCA5. Les associations de
malades atteints d’ataxie seraient heureuses de compter parmi eux
une personne aussi illustre. ◊
1. Schols L, et al. Lancet Neurol
2004 : 3 : 291-304.
2. Ranum LPW, et al. Nat Genet
1994 ; 8 : 280-4.
3. Ikeda Y, et al. Nat Genet 2006 ; 38 :
184-90.
Une nouvelle utilisation de la
Toile : la sociologie expérimentale, ou pourquoi les chansons
les plus populaires ne sont pas forcément les meilleures
> La relation entre la qualité et
le succès d’un produit culturel, que ce soit un film, un tableau,
un livre ou une chanson, est souvent difficile à prévoir [1]. Cela
est-il lié au fait que les individus ne décident pas de manière
isolée mais subissent les influences de leur environnement ?
Des sociologues new-yorkais de l’Université Columbia ont décidé de
vérifier cette proposition [2]. Pour ce faire, ils ont employé une
méthode originale : ils ont recruté 14 341 adolescents
volontaires sur la Toile et leur ont montré une liste de chansons
inconnues interprétées par des musiciens tout aussi inconnus.
Seulement la liste existait sous différentes formes : un
internaute sur deux recevait une liste sur laquelle n’étaient
indiqués que le titre de la chanson et le nom des chanteurs alors
que l’autre avait en plus à disposition le nombre de fois où la
chanson avait été chargée sur les ordinateurs des internautes ayant
déjà consulté le site (liste indexée). En outre, les adolescents de
la deuxième catégorie furent subdivisés en huit
« mondes » indépendants afin que l’expérience présente
trois avantages par rapport aux modèles théoriques et aux études
observationnelles classiquement utilisées en sociologie :
(1) pour les sujets n’ayant que la liste non indexée, la
popularité d’une chanson est une mesure indépendante de sa qualité
et non dépendante du groupe de personnes ; (2) en comparant
les résultats des groupes non indexés et indexés, on peut observer
directement l’influence des auditeurs au niveau individuel et au
niveau collectif ; (3) on a créé huit mondes parallèles qui
évoluent indépendamment. Ainsi, on peut mesurer ce que les auteurs
dénomment « non prédictabilité », c’est-à-dire jusqu’à
quel point deux chansons, identiques au départ, évaluées par des
populations de volontaires tirées au hasard (donc a priori
équivalentes), mais dans des « mondes » qui sont plus ou
moins soumis à l’influence de l’opinion publique, vont avoir un
destin différent.
Les résultats ont été quantifiés sur 48 chansons, selon deux
paradigmes expérimentaux. Dans le premier, les chansons indexées
étaient listées au hasard sur trois colonnes alors que dans le
second, elles étaient présentées selon le hit parade, sur
une seule colonne par rang décroissant en fonction du nombre de
chargement. Les listes non indexées étaient présentées également
sur trois ou une colonne, mais l’ordre des chansons était tiré au
hasard pour chaque participant. Dans les deux expériences et pour
chacun des huit « mondes », les chansons les plus
populaires dans les listes indexées se sont avérées les plus
populaires (et les moins populaires, les moins populaires) par
rapport à la condition indépendante. En outre, les différences sont
plus marquées dans le hit parade, là où l’influence des
précédents auditeurs est la plus grande. L’influence du groupe
augmente aussi la difficulté à prédire le résultat. Dans les deux
expériences, les « parts de marché » (la fraction du
total de chansons chargées) pour une même chanson entre les
différents « mondes » indexés est plus grande que pour
les groupes sans indexation et cela est beaucoup plus marqué pour
le hit parade que pour les trois colonnes. En moyenne, la
qualité est corrélée au succès mais pour une chanson donnée tout
peut arriver ! Les auteurs rappellent que leurs expériences ne
sont qu’un reflet imparfait des influences sociales du monde réel
qui sont sans doute plus importantes. En résumé, plus les
participants possèdent d’informations concernant les opinions des
autres participants et plus il y a de chances qu’ils soient
d’accord sur leur choix. Rétrospectivement, il semble donc facile
de prédire les raisons du succès. Mais les expériences montrent
qu’il y a une limite à la capacité de prédire le résultat puisque
les décisions individuelles dépendent des décisions du groupe. Une
réflexion intéressante pour l’évaluation scientifique et la part
croissante de la bibliométrie dans
celle-ci ? ◊
1. De Vany A. Hollywood economics. London :
Routledge, 2004.
2. Salganik MJ, et al. Science 2006 ; 311 :
854-6.
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