Parmi les multiples fonctions biologiques du
gène suppresseur de tumeur p53 (Figure 1A), on retiendra
celle de régulateur de l’expression de gènes cruciaux du cycle
cellulaire, de la réparation des altérations de l’ADN génomique, de
l’angiogenèse, de la sénescence ou encore celle de la mort
cellulaire programmée. Dans certaines conditions de dommages à
l’ADN ou de stress cellulaires (hypoxie, dépolymérisation du fuseau
mitotique…), la protéine p53 (Figure 1B) est séquestrée dans
le compartiment nucléaire. Cette stabilisation nucléaire conduit à
une accumulation de la protéine p53 et à une activation de ses
fonctions transcriptionnelles. L’activité de p53 repose sur
l’importance du pouvoir transactivateur qu’elle exerce sur un grand
nombre de gènes tels que p21, MDM2, GADD45,
BAX, XPC, XPE et 14-3-3s [1]. Son activité
transcriptionnelle a des conséquences diverses qui vont de l’arrêt
de la croissance cellulaire à l’induction apoptotique. Ainsi, le
rôle de p53 durant la transcription revêt une importance capitale
dans la carcinogenèse et la progression néoplasique. La fonction
onco-suppressive de p53 implique sa fixation spécifique à l’ADN.
Elle joue un rôle crucial dans les processus de réparation des
dommages à l’ADN. Dans certaines cellules cancéreuses où la
protéine p53 est inactive, le point de contrôle G1/S du cycle
cellulaire est défectueux, entraînant une croissance cellulaire
anarchique [2].
Figure 1. Structure du gène et de la
protéine p53 humains. A. Le gène codant la protéine
p53 humaine est localisé sur le bras court du chromosome 17, plus
précisément sur la bande chromosomique 17p13.1. Il est composé de
11 exons et s’étend sur une longueur de 20 kilobases (kb). Il
dispose d’une séquence intronique de 10 kb située entre la première
et la deuxième séquence exonique. Cinq régions hautement conservées
au cours de l’évolution sont localisées entre le second et le
huitième exon. Il est généralement admis que le domaine central de
la protéine p53 est codé par les exons 5, 6, 7, 8.
B. La protéine p53 est une phosphoprotéine de
393 acides aminés. C. La structure
cristallographique du monomère de la protéine p53 a été déterminée
par Cho et al. [6]. Les principaux domaines de la protéine
p53 sont : (1) un domaine aminoterminal (résidus 1-42)
nécessaire à l’interaction avec les composantes de l’appareil
transcriptionnel ; (2) une région riche en résidus proline
(63-97) intervenant au cours de l’apoptose ; (3) un domaine
central hydrophobe (102-292) dont la structure tridimensionnelle
permet la fixation spécifique à l’ADN au sein duquel convergent la
majorité des mutations inactivatrices en cause dans divers cancers
humains ; (4) un domaine de tétramérisation (323-356) ;
(5) un domaine carboxyterminal (363-393) intervenant dans la
régulation négative de p53.
L’inactivation d’un gène suppresseur de tumeur,
telle que l’expose le modèle de Knudson, implique l’inactivation
séquentielle des deux allèles. Le premier allèle serait inactivé
par une mutation ponctuelle tandis que le second le serait par une
délétion ou une insertion. L’altération du gène p53 est loin
de répondre à ce modèle et obéit plutôt à une « logique
inactivatrice » qui lui est particulière. La protéine p53 peut
être inactivée par de nombreux mécanismes, notamment par l’un
d’entre eux : l’effet de dominance négative des p53 mutées. Il
s’agit de la capacité que possèdent les monomères p53 mutés de se
lier et d’inactiver les monomères p53 sauvages
(Figure 1C). Cet effet constitue l’un des principaux
phénomènes qui participe à l’inactivation de p53 d’où son
importance dans les cellules tumorales hétérozygotes pour le gène
p53 (la majorité des cancers humains sont constitués de
cellules coexprimant les allèles tant mutés que sauvages du gène
p53). Au sein de ces cellules, l’effet dominant négatif peut
devenir l’élément déclencheur de l’inactivation de la protéine
issue de la copie sauvage de l’allèle de p53. À ce titre, le
rôle de p53 dans la carcinogenèse cutanée constitue un
exemple éloquent pour illustrer ce phénomène. La peau possède un
mécanisme induit par p53 qui rétablit les dommages subis par
l’ADN et lui permet d’éviter la formation de cellules transformées
(kératinocytes p53-/-) (Figure 2).
Cette fonction a valu à p53 le qualificatif de « gardien du
tissu » [3].
Figure 2. Modèle de Ziegler.
Lors d’une exposition au soleil, les rayonnements ultraviolets de
type B (UVB) peuvent causer des dommages à l’ADN (photoproduits)
des cellules épidermiques, notamment les kératinocytes (voie 1).
Ces cellules réparent la grande majorité des dommages, mais
certaines peuvent acquérir une mutation ponctuelle CÝT sur un des
allèles du gène p53 (p53+/-) (voie 2) [3].
Lorsqu’il y a trop de dommages, la cellule évolue vers l’apoptose.
Lors d’une exposition ultérieure, la protéine p53 est mobilisée
pour procéder à la réparation des dommages à l’ADN. Les cellules
normales (p53+/+) avec un grand nombre de
dommages à réparer vont emprunter la voie de l’apoptose déclenchée
par p53 (voie 3). Les cellules apoptotiques correspondent aux
cellules « coup de soleil » (sunburn cells). Les
kératinocytes p53+/- réparent les photoproduits
moins efficacement et amorcent plus difficilement le processus
apoptotique à cause de l’activité dominante négative des protéines
p53 mutées (voie 4). Ces kératinocytes p53+/-
possèdent alors une plus grande susceptibilité d’évoluer vers une
cellule p53-/- (voie 5). Cette cellule
p53-/- est une cellule transformée, elle peut
alors donner naissance à un clone (voie 6) évoluant vers la
kératose actinique précancéreuse, une étape préalable à l’émergence
de carcinomes cutanés. L’activité dominante négative des protéines
p53 mutées peut être enrôlée dans le mécanisme de résistance à
l’apoptose et dans la diminution de l’efficacité de réparation au
sein des kératinocytes p53+/-.
Causes et conséquences de l’altération de
l’expression de p53
L’altération du gène p53 se retrouve dans
plus de la moitié des cancers humains [4] et son domaine central
(102-292) regroupe à lui seul 90 % des mutations.
L’inactivation de p53 est souvent causée par des mutations
ponctuelles faux-sens de certains codons clés [4], particulièrement
les codons 175, 248 et 273. Ces derniers sont considérés comme les
codons les plus fréquemment mutés de la séquence génique de p53 et
sont en cause dans l’émergence de nombreux cancers [5].
Parmi les divers mécanismes d’inactivation du
gène p53 et de sa protéine qui ont été décrits, précisément
dans le sens d’une perte de leur fonction, nous en évoquerons six
qui nous paraissent les plus importants :
• l’inactivation du gène p53 par délétion
d’un ou de ses deux allèles qui réduit ou inhibe la formation du
tétramère et conduit à une diminution de l’expression des gènes
cibles ;
• l’inactivation de la protéine p53
par :
- mutations non-sens et mutations au sein du
site d’épissage produisant des protéines tronquées incapables de
s’oligomériser ;
- mutations faux-sens des acides aminés du
domaine central. Ces acides aminés substitués peuvent se répartir
en deux groupes : un premier groupe comprenant les résidus
engagés dans le maintien de la structure tridimensionnelle du
domaine de liaison à l’ADN et un second groupe comprenant les
résidus en contact direct avec l’ADN [6]. Ces deux catégories de
mutations contribuent de façon directe à la génération de protéines
pour lesquelles la capacité de liaison à l’ADN est abolie de façon
partielle, voire totale ;
- sa liaison avec certaines protéines virales
telles que la protéine E6 du papillomavirus humain (HPV16 et 18) et
l’antigène T du virus simien 40 (SV40) [7] ;
- sa voie de signalisation qui peut être
perturbée par altération de l’expression du gène MDM2
(double-minutes) qui est surexprimé et/ou amplifié [8] ;
- défaillance des mécanismes de sa translocation
conduisant de façon concomitante à sa séquestration cytoplasmique
anormale et à son exclusion nucléaire [9].
Des formes particulières de mutations de p53
peuvent être à l’origine de mutants « gain de fonction ».
La présence de ces mutants au sein des cellules engendre un
phénotype nouveau. Ces dernières acquièrent de nouvelles fonctions
normalement absentes chez les cellules avec la protéine p53
sauvage. Ces mutants « gain de fonction » disposent d’une
activité dominante positive et peuvent prendre part à des processus
oncogéniques [10]. On peut présenter comme exemple de cette
activité dominante positive qui provient des mutations faux-sens,
les protéines p53 mutées. Celles-ci peuvent en effet stimuler
l’expression du gène MDR-1 (gène de résistance multiple aux
drogues) laquelle est physiologiquement inhibée par la protéine p53
sauvage [11]. De récentes études in vivo faites sur des
modèles murins ont prouvé avec clarté la validation du concept
gain of fonction. Ces travaux montrent que sous certaines
conditions physiologiques, l’expression du gène p53, porteur
de mutations ponctuelles faux-sens, va au-delà de la simple perte
de fonction de p53 et qu’elle augmente considérablement le
potentiel oncogénique des cellules tumorales [12].
Les protéines p53 mutées peuvent également
manifester un autre type d’activité dominante, plus communément
appelée activité dominante négative. Celle-ci se manifeste par la
capacité que possède la p53 mutée de se lier à p53 sauvage et à
l’inactiver. Normalement, la p53 est active sous la forme d’un
complexe homotétramérique (Figure 3 A et B)
[13]. Cependant, certaines études montrent que la protéine p53
sauvage forme des complexes hétérotétramériques avec les protéines
p53 mutées [14]. Ces dernières peuvent adopter deux conformations
spatiales, l’une mutée et l’autre native. L’association des
protéines p53 mutées avec les protéines p53 sauvages au sein du
complexe hétérotétramérique entraîne les sous-unités p53 sauvages à
adopter une conformation spatiale mutante [15]. Cette nouvelle
conformation tridimensionnelle constitue un des mécanismes de
l’activité dominante négative des protéines p53 mutées.
Figure 3. A. Vue
transversale d’un complexe tétramérique constitué de quatre
monomères de la protéine p53. Chaque monomère est
représenté par une couleur différente. Ce complexe tétramérique est
assis sur son site de liaison spécifique à l’ADN, appelé élément de
réponse de p53. B. Vue sagittale du
complexe tétramérique sur son site spécifique de liaison à
l’ADN.
Dominants négatifs et facteurs de
régulation
L’inactivation de p53 sauvage par des mutants
dominants négatifs est tributaire de plusieurs facteurs, notamment
l’environnement cellulaire [16], la stabilité protéique, le ratio
sous-unités p53 sauvages/sous-unités mutantes au sein du complexe
hétérotétramérique, la conformation spatiale adoptée par les
protéines mutantes, la fonctionnalité du domaine de tétramérisation
[17] et la nature du stimulus induisant p53 [18].
Chaque type cellulaire possède ses propres
caractéristiques, par exemple des facteurs intrinsèques et des
voies de signalisation spécifiques. L’environnement et la nature
des cellules influencent en grande partie l’effet dominant négatif
des p53 mutées [16].
Des expériences de cotraduction ont montré que
l’inhibition de l’activité des sous-unités p53 sauvages était
dépendante de la dose du mutant Arg273Leu [17]. Il apparaît donc,
qu’une augmentation du nombre de sous-unités mutantes conduit à une
inhibition de l’activité de la protéine p53 sauvage. Ce phénomène
souligne l’importance de ce ratio quant à la détermination de la
part occupée par l’activité dominante négative des protéines p53
mutées (Figure 4A).
L’analyse de la structure tridimensionnelle des
p53 mutées (Figure 4B) a permis de montrer que le mutant
Arg175His présente d’importantes modifications conformationnelles
faisant de lui un mutant structural [6]. En se liant aux
sous-unités sauvages de p53, ce mutant les conduit à adopter une
conformation spatiale mutante qui rend le complexe tétramérique
incapable de se lier spécifiquement à sa séquence d’ADN. Cette
restriction est imputable à l’activité dominante négative. Par
opposition au mutant Arg175His, les mutants Arg273His, Arg273Leu et
Arg248Trp possèdent une conformation spatiale native, à tout le
moins une conformation qui se rapprocherait de celle de la protéine
p53 sauvage [6].
Les mutations situées dans le domaine de
tétramérisation ne représentent qu’un faible pourcentage de
l’ensemble des mutations décrites. Cependant, toute mutation de
cette sorte conduit les sous-unités mutées à perdre leur capacité
de liaison aux sous-unités sauvages, induisant une perte de la
capacité à former les complexes hétérotétramériques nécessaires
pour exercer leur effet dominant négatif [19]. Le rôle du domaine
de tétramérisation fonctionnel apparaît donc indispensable à
l’activité dominante négative des protéines p53 mutées (Figure
4C).
Figure 4. A. Rapport des sous-unités
sauvages/mutées. Complexe tétramérique avec un ratio
de trois monomères de la protéine p53 mutée (rouge) associés à un
monomère sauvage (vert). Ce complexe tétramérique est assis sur son
site spécifique de liaison à l’ADN.
B. Conformations spatiales mutante et
sauvage de la protéine p53. Illustration de deux monomères
de la protéine p53 du complexe tétramérique p53 (les deux autres
monomères ont été supprimés pour une meilleure compréhension). Le
monomère p53 représenté en jaune adopte une conformation spatiale
native. Le monomère p53 de couleur bleue présente une conformation
spatiale mutante. Ces deux monomères sont assis sur leur site de
liaison spécifique à l’ADN. Les flèches rouges indiquent le siège
de la mutation, localisée au sein du domaine de liaison à l’ADN.
C. Localisation des mutations sur les monomères de la
protéine p53. Illustration de deux monomères du complexe
tétramérique de p53 (les deux autres monomères ont été supprimés
pour une meilleure compréhension). Sur le monomère p53 (bleu) est
indiqué en rouge le siège de la mutation au sein du domaine de
liaison à l’ADN. Sur le monomère p53 (violet) est indiquée en rouge
la mutation au sein du domaine de tétramérisation. Ces deux
monomères sont assis sur leur site de liaison spécifique à
l’ADN.
Le traitement par les inhibiteurs de formation
du fuseau mitotique (nocodazole et colcémide) des clones mutants
175His et 143Ala n’empêche pas leur progression dans le cycle
cellulaire. En revanche, la lignée mutante 273His montre un arrêt
post-métaphasique en G1 (arrêt de la reduplication de l’ADN, stade
4N ADN). Le mutant 273His peut se comporter comme la lignée sauvage
LoVo (p53+/+) après un traitement par les
inhibiteurs de formation du fuseau mitotique [18]. Le comportement
de ce mutant s’expliquerait par la conformation native qu’il
adopte. Pocard et al. ont étudié la réponse de p53 et
p21 aux radiations ionisantes utilisées comme stimulus sur ces
mêmes lignées cellulaires [20]. Ils ont constaté que les clones
mutants 175His et 273His continuent leur progression dans le cycle
cellulaire ; en revanche, ils ont observé que la lignée
mutante 143Ala montre un arrêt post-métaphasique en G1. Les
résultats de ces deux études suggèrent que la nature du stimulus
pourrait être un facteur qui impose l’activité dominante négative
des protéines p53 mutées.
Caractéristiques des mutants les plus
fréquents de la protéine p53
Lorsque la composante majoritaire au sein du
complexe tétramérique est la sous-unité mutée p53-273His, la
conformation spatiale adoptée est alors native. Ce complexe peut
avoir une activité transcriptionnelle résiduelle qui induirait
l’expression de la protéine p21 [17]. Cette dernière induit l’arrêt
du cycle cellulaire au stade G1 tétraploïde après traitement avec
les inhibiteurs de formation du fuseau mitotique [18]. En revanche,
cette lignée traitée aux radiations ionisantes ne montre pas
d’arrêt en phase G1 tétraploïde [20]. Cette différence de réponse
pourrait être liée à la nature du stimulus. Cependant, les
mécanismes moléculaires qui sous-tendent ces réponses demeurent
inconnus.
Le mutant Arg273Leu adopte une conformation
spatiale native mais ne possède pas d’activité transcriptionnelle.
Il est possible que les sous-unités p53 mutées au sein de ce
complexe empêchent les sous-unités sauvages de se lier avec leurs
éléments de réponse [21]. Les mécanismes moléculaires en jeu dans
ce phénomène ne sont pas connus.
Le mutant Arg175His a une conformation spatiale
mutante qui empêcherait sa fixation à son site de liaison à l’ADN.
La conséquence immédiate est une absence totale d’activité
transcriptionnelle [6]. C’est le cas d’une grande majorité des
mutants p53 qui ne possèdent pas d’activité transcriptionnelle
[22].
Le mutant Arg248Trp, malgré sa conformation
spatiale native, ne peut pas se lier à son site de liaison à l’ADN.
Ce phénomène expliquerait probablement l’absence d’activité
transcriptionnelle [6]. La raison de ce comportement demeure
inconnue.
Le mutant Val143Ala a une conformation spatiale
mutante. Il présente un arrêt au stade G1 tétraploïde consécutif à
un traitement par radiations ionisantes [20]. Cependant, les
cellules porteuses de cette mutation continuent leurs progressions
à travers le cycle cellulaire après un traitement par les
inhibiteurs de formation du fuseau mitotique [18].
Nous voyons par ces exemples que le comportement
de ces cinq mutants apparaît parfois en contradiction avec les
résultats attendus. En effet, plusieurs points demeurent encore
inexpliqués et exigent la compréhension d’autres mécanismes
fonctionnels.
Après traitement des cellules par les
inhibiteurs de formation du fuseau mitotique, le point de contrôle
post-métaphasique semble dépendre de p53 sauvage, mais pas de
l’activité transcriptionnelle de p53 mutée [23]. Cette étude permet
de conclure à une perte de l’activité transcriptionnelle de p53
mutée qui continuerait cependant à assurer sa fonction de
régulateur clé du cycle cellulaire. Par conséquent, d’autres
mécanismes seraient à considérer. Les fonctions de la protéine p53
mutée ne semblent donc pas totalement abolies, mais seulement
diminuées. La voie de signalisation p53/p21/pRb est perturbée,
soulignant que les éléments en aval ou en parallèle à pRb seraient
régulés par un signal indépendant de la transcription de
p53. Ce signal, probablement transmis par le domaine p53
riche en proline, n’est pas nécessaire à l’activité
transcriptionnelle de p53 [24]. Il est en revanche indispensable à
l’arrêt de croissance en réponse à certains stimulus [25]. Il est
également requis pour induire l’apoptose [24]. Par ailleurs, il a
été montré que les résidus 73-143 de ce domaine interagissent
directement avec le complexe hétérodimérique E2F/DP1 (famille de
facteurs de transcription), inhibant son activité
transcriptionnelle [26]. La compréhension des fonctions propres à
ce domaine et sa portée dans l’arrêt post-métaphasique induit par
les inhibiteurs du fuseau mitotique constituerait une étape
importante dans la compréhension du rôle de p53 au cours du cycle
cellulaire et au moment de la synthèse de l’ADN. L’ensemble de ces
données est résumé dans le Tableau I.
Tableau I. Quelques
caractéristiques de cinq mutants des plus fréquents de la protéine
p53. (-) : non déterminé
Il est important de souligner l’existence
d’activités dominantes négatives des protéines p53 mutées qui
agissent indépendamment de la transcription et de l’expression de
certains gènes. Dans leurs travaux, M. Mihara et al.
[27] décrivent une activité dominante négative de mutants de p53
qui agissent par des mécanismes associant une localisation
cytosolique et une interaction avec la mitochondrie [27]. Il est
connu que la liaison de la protéine p53 sauvage avec les protéines
BclXL et Bcl2 provoque la perméabilisation de la membrane
mitochondriale externe. La perméabilisation de la membrane
mitochondriale externe induit la libération du cytochrome C de la
mitochondrie (espace intermembranaire) vers le cytosol, ce qui a
pour effet le déclenchement de l’apoptose. Les cellules tumorales
des mutants p53-273His et p53-175His sont incapables de former des
complexes avec les protéines BclXL et Bcl2. Cependant, il y a un
démarrage du processus de l’apoptose par l’intermédiaire de la
libération du cytochrome C. Ces données suggèrent que ces
mutants p53 possèdent une activité dominante négative indépendante
de la transcription, associant une localisation cytosolique des
protéines p53 mutées et leurs interactions avec la mitochondrie
[27].
Intérêt thérapeutique
De multiples stratégies sont actuellement
utilisées pour étudier p53 et ses voies de signalisations en œuvre
dans la thérapeutique anticancéreuse. Dans la majorité des tumeurs,
on constate une stabilisation de p53 mutée associée à son
accumulation nucléaire, avec pour conséquence directe l’inhibition
de la voie de dégradation dépendante de MDM2 [28]. Le niveau élevé
de p53 mutée au sein des cellules cancéreuses, par rapport aux
cellules saines, fournit une piste intéressante pour l’éclosion
d’agents anti-prolifératifs. L’une des pistes de recherche que
privilégie la compagnie ONYX Pharmaceuticals illustre clairement
l’intérêt que suscite l’activité dominante négative des protéines
p53 [29]. Les scientifiques de cette compagnie ont ciblé les
cellules dont le taux de p53 mutées est élevé, associant ou pas des
p53 sauvages, en utilisant l’adénovirus hybride ONYX-015. Cet
adénovirus a été produit pour permettre une élimination ciblée
restreinte aux cellules exprimant les protéines p53 mutées. Les
cellules qui expriment la forme sauvage de la protéine ne sont pas
affectées par la présence de ce virus. L’adénovirus qui se lie
normalement à p53 est inactivé par une mutation, ce qui inhibe sa
réplication dans les cellules contenant des protéines p53
fonctionnelles. En revanche, son potentiel réplicatif est conservé
au sein des cellules cancéreuses ayant un gène p53 muté [30]. Les
essais précliniques et cliniques sont prometteurs en vue de
l’utilisation de ce virus pour le traitement des cancers de la tête
et du cou. Toutefois, la spécificité exclusive de ce virus aux
cellules qui expriment la forme mutée de p53 n’est pas encore
prouvée d’une manière définitive [29].
Conclusions
Il est admis que la majorité des cancers humains
sont constitués de cellules qui coexpriment l’allèle muté et
l’allèle sauvage du gène p53. L’effet dominant négatif, qui
se matérialise par la liaison et l’inactivation de la protéine p53
sauvage par la protéine p53 mutée, a en général pour conséquence la
perte de la fonction p53. Selon le modèle de Knudson, la perte de
la fonction normale d’un gène suppresseur de tumeur exige
l’apparition successive de deux événements
(mutation/délétion-insertion). Dans le cas particulier du gène
p53, une mutation sur un allèle, par l’effet dominant
négatif, va représenter à la fois le premier et le second événement
du modèle de Knudson. L’inactivation de p53 peut survenir à
différents stades de la carcinogenèse. La première mutation d’un
allèle du gène p53 peut, par conséquent, contribuer au
démarrage, à la promotion et à la progression du cancer et ce, en
fonction du type cellulaire dans lequel la mutation est survenue.
Dans cette perspective, de nouvelles stratégies thérapeutiques
anticancéreuses ciblant p53 ou bénéficiant de la perte de son
activité, pourraient être développées dans un proche avenir. Ces
approches permettraient de concevoir de nouveaux outils
diagnostiques et thérapeutiques. ‡
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