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Pourquoi les antagonistes des récepteurs
de l’angiotensine II protègent-ils les reins indépendamment de
leurs propriétés anti-hypertensives ?
> Il est maintenant admis que
les inhibiteurs de type I des récepteurs de l’angiotensine II
(IRA) et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ont un
effet protecteur sur les reins, en particulier au cours du diabète,
indépendamment de la diminution de la pression artérielle et du
blocage du système rénine-angiotensine. Les mécanismes de cet effet
protecteur sont peu ou pas connus. Afin de répondre à cette
question, Izuhara et al. [1] ont réalisé des expériences
in vitro et in vivo afin de comparer les effets de
6 IRA (valsartan, olmesartan, candesartan, irbesartan,
losartan et telmisartan) à ceux de 9 b-bloquants (BB) et de 6
inhibiteurs des canaux calciques (ICC). Étudiant un mélange de
plasmas de malades en insuffisance rénale terminale traités par
hémodialyse et incubé pendant une semaine à 37 °C, ils ont
constaté que la production de pentosidine (un témoin de la
formation des produits glycosylés qui sont un facteur essentiel des
complications chez le diabétique) était inhibée en fonction de la
dose par les 3 classes de médicaments, mais avec des concentrations
inhibant 50 % de l’effet maximal (IC50), beaucoup
plus basses avec les IRA (2-6,25 mM) qu’avec les BB et les IEC
(>20 mM). De même, la production de O-tyrosine, un dérivé de la
phénylalanine obtenu en présence de radical hydroxyl, fut plus
inhibée par les IRA - avec des IC50 entre 0,31 et 0,38
mM - que par les ICC (IC50>10 mM). On constata un
effet des b-bloquants (BB), mais de moindre amplitude
(IC50 entre 0,41 et 1,45 mM). Enfin, l’inhibition de la
réaction de Fenton, productrice de radicaux hydroxyl en présence
d’un métal de transition (fer ou cuivre) et jugée sur l’oxydation
de l’acide ascorbique, fut beaucoup plus marquée avec les IRA
(IC50 < 5 µM) qu’avec les BB
(IC50 > 2000 µM) et les ICC (IC50
> 50 µM). Ces résultats furent confirmés in vivo
chez des rats hypertendus, atteints de diabète de type 2 et
porteurs de lésions rénales (souche SHR/NDmcr-cp). Ces rats furent
traités pendant 20 semaines soit avec un IRA (olmesartan), soit
avec un BB (aténolol), soit avec un ICC (nifédipine). L’effet
anti-hypertenseur sur la pression systolique ne fut pas
significativement différent dans ces 3 conditions
(147 + 5 mmHg avec l’IRA, 158 + 3 avec l’ICC et
154 + 2 avec le BB versus 211 + 7 chez
les témoins non traités). En revanche, seul l’IRA diminua la
protéinurie et protégea les reins comme le montra l’examen
histologique. L’activation des cellules mésangiales (présence
d’a-actine), les lésions des podocytes, des tubules et de
l’interstitium, et l’infiltration par les cellules inflammatoires
étaient très diminuées avec ce traitement. De même, seul l’IRA
prévint la formation de dépôts de fer dans l’interstitium rénal,
corrigea l’hypoxie cellulaire chronique jugée par l’incorporation
de pimonidazole, réduisit l’expression de l’hème oxygénase et de la
sous-unité p47phox de la NADPH oxydase (l’enzyme essentielle
produisant les formes actives de l’oxygène), et inhiba la formation
de pentosidine, comme cela était déjà montré in vitro, de
manière parallèle à la réduction de la protéinurie. Ces résultats
étendent considérablement les propriétés des IRA : diminution
du stress oxydatif par inhibition de la réaction de Fenton et
capture des radicaux hydroxyl, correction de l’hypoxie cellulaire
chronique, inhibition de la formation de dépôts de fer dans les
reins et de celle de produits glycosylés. Ainsi, s’expliquerait la
capacité de ces médicaments à protéger les reins indépendamment de
leurs propriétés anti-hypertensives. ◊
1. Izuhara Y, et al. J Am Soc Nephrol
2005 ; 16 : 3631-41.
Comment un virus aviaire se propage aux
mammifères
> L’épidémie de grippe
espagnole en 1918 a tué par millions, et on sait maintenant que le
virus responsable était d’origine aviaire. Il avait donc franchi la
barrière d’espèce. Un autre virus grippal, H5N1, est depuis 1997
responsable d’une épizootie largement diffusée en Asie et qui a
atteint des pays européens et africains. Quelques cas humains,
occasionnellement mortels, ont été documentés en Asie du Sud-Est.
Aucun cas de transmission entre humains n’a été signalé, mais on
redoute que l’extrême mutabilité du virus ne soit à l’origine d’une
pandémie contre laquelle il n’existe actuellement pas de défense
immunitaire. Des chercheurs allemands ont étudié le mécanisme
potentiellement en cause dans un autre virus grippal, très
pathogène chez le poulet mais sans gravité chez la souris, ainsi
qu’un de ses variants devenu létal, et déterminé les fondements
moléculaires de cette adaptation [1]. Il s’agit du virus SC35 et de
son variant SC35M. Les auteurs ont identifié les mutations
différenciant ces deux souches, sept d’entre elles se situant au
niveau des protéines de la polymérase (PB1, PB2 et PA), les autres
dans la nucléoprotéine (NP), l’hémagglutinine (HA) et la
neuramidinase (NA). Toutes les mutations de la polymérase semblent
individuellement contribuer à la virulence, mais deux mutations de
PB2 (701N et 714K) ainsi qu’une mutation de NP
(319K) augmentent considérablement et de façon additive
l’activité de la polymérase. Une autre mutation de PB2
(627K) a été trouvée dans le H5N1 isolé en 1997 à Hong-Kong,
et dans le H7N7 responsable en 2003 d’une épidémie aux Pays-Bas. Ce
sont des résidus habituellement très conservés, ce qui suggère le
rôle critique du complexe polymérase pour l’adaptation à un nouvel
environnement. L’étude d’autres mutants a montré qu’il y a un taux
optimal de polymérase qui favorise la réplication et la
transcription dans les cellules de mammifères, un excès d’activité
polymérase ne semblant pas compatible avec une virulence élevée.
Des mutations analogues à celles observées dans SC35M ont été mises
en évidence récemment dans différents virus aviaires (H6N1, H9N2),
évoquant une évolution convergente pour l’adaptation aux hôtes
nouveaux que sont les mammifères. Leur combinaison aurait un effet
additif sur la virulence. L’ensemble du travail semble bien montrer
une corrélation entre la virulence du virus et les mutations de la
polymérase. Celle-ci serait le moteur initiateur pour l’adaptation
à un nouvel hôte et le déclenchement possible d’une pandémie.
◊
1. Gabriel G, et al. Proc Natl Acad Sci
USA 2005 ; 102 : 18590-5.
L’école des fourmis
Une grand’troupe de fourmis
Ensemble en un creux s’étaient mis,
Et avaient durant tout l’été
Amassé grande quantité
De blé…
Gilles Corrozet (1510-1568)
> Qui de nous n’a pas été
fasciné par les cortèges de fourmis ? Par centaines, elles
suivent le même trajet, certaines lourdement chargées. Si on les
dérange dans leur itinéraire, elles y reviennent. Deux articles
récents étudient le comportement des fourmis lors de ces trajets et
expliquent, au moins partiellement, le type de mécanisme en jeu. Le
travail d’un groupe suisse (Zurich) a porté sur la fourmi
Melophorus bagoti vivant dans le désert australien [1]. De
leur nid à leur source d’alimentation, l’itinéraire est strictement
déterminé. Ont-elles une mémoire du terrain, comme cela a été
proposé pour les abeilles [2] ? Les auteurs ont montré que,
dans un terrain accidenté, elles trouvent des repères qui peuvent
les forcer à utiliser des trajets différents à l’aller et au
retour. En créant artificiellement des obstacles, ils ont reproduit
expérimentalement ces deux trajets qu’ils ont pu surveiller grâce à
un marquage individuel d’un certain nombre d’animaux. Si on déplace
la fourmi sur son trajet de sortie de la fourmilière, elle retrouve
très bien son chemin pour y revenir. En revanche, si on déplace la
fourmi sur son itinéraire de retour, elle commence à errer dans
tous les sens jusqu’au moment où elle retrouve son trajet. Elle
pourra alors rentrer au nid. La différence entre les deux
comportement est hautement significative (n = 52,
p < 10-4). Les auteurs en concluent que
l’intégration du trajet ne se fait pas à la façon d’une
« carte », mais qu’il s’agit d’un enregistrement
permanent des mouvements de rotation et de translation, qui les
reconduit à leur maison. Deux auteurs britanniques (Bristol,
Royaume-Uni) ont étudié, par ailleurs, la capacité qu’a une fourmi
de transmettre son comportement, de l’enseigner en quelque sorte
[3]. Leur travail a porté sur Themnothorax albipennis dont
ils ont étudié la vitesse de déplacement. Quand une fourmi en
conduit une autre - qui ne connaît pas le trajet - du nid à une
source alimentaire, elle modifie son comportement (ce qui est
caractéristique de l’enseignement), et ne continue à avancer que
si, périodiquement, elle reçoit un petit coup sur la patte ou
l’abdomen. La vitesse de son déplacement est tout à fait
différente : seule, elle met 8,4 mm. s-1,
accompagnée, elle met 1,8 mm. s-1. Quand elle est
suivie par une autre, les pauses sont fréquentes, la fourmi
stagaire opérant des mouvements en boucle pour établir ses marques.
Cette dernière trouve aussi la nourriture beaucoup plus vite quand
elle est accompagnée que quand elle est seule, et sait rentrer à la
fourmilière. Peut-on parler d’intelligence de la fourmi ? Ce
serait beaucoup dire, mais le comportement de la fourmi guide
évoque très précisément les critères d’un enseignement.
◊
1. Wehner R, et al. Curr Biol 2006 ;
16 : 75-9.
2. Menzer R, et al. Proc Natl Acad Sci
USA 2005 ; 102 : 3040-5.
3. Franks NR, Richardson T. Nature
2006 ; 439 : 153.
CCR5, récepteur de chimiokine
paradoxal
> L’infection par le virus du
Nil Occidental (WNV) fait partie des maladies émergentes.
Identifié pour la première fois en Ouganda en 1937, le virus a été
largement diffusé par des oiseaux, hôtes comme l’homme de ce virus
dont le vecteur est un moustique. La maladie est actuellement
endémique dans certaines régions des États-Unis (plus de 16 000 cas
identifiés). Son expression clinique est très variable, mais peut
être grave, voire fatale, évoluant vers une symptomatologie de
méningite et d’encéphalite avec séquelles neurologiques. On ne
dispose aujourd’hui d’aucun traitement ni de vaccin. Des chercheurs
du NIH (Bethesda, MD, États-Unis) ont d’abord étudié la maladie sur
un modèle murin en infectant les animaux par voie sous-cutanée [1].
Ils ont alors mis en évidence le rôle du récepteur de chimiokine 5
(CCR5) et de son ligand CCL5 dans l’invasion du système nerveux
central. Le WNV stimule l’expression de CCR5, qui s’avère critique
pour la clairance du virus et la survie des animaux. Chez les
souris CCR5-/-, l’infection par WNV a une
évolution fatale dans tous les cas. Chez ces animaux, on constate
une augmentation de la charge virale et une infiltration
leucocytaire accrue. Le transfert de splénocytes de souris
CCR5+/+ assure leur survie. Il était alors
logique de se demander si le récepteur CCR5 intervenait aussi dans
l’évolution de la maladie chez l’homme ? Pour le savoir, les
mêmes chercheurs ont étudié plusieurs séries de malades chez
lesquels le WNV avait été caractérisé en explorant la présence
simultanée de l’allèle déficient CCR5D32 du gène
CCR5 [2]. Cet allèle nul est inégalement réparti selon les
populations, plus fréquent chez les sujets d’origine européenne
[3]. Trois cohortes de patients ont fait partie de
l’étude : 205 sujets WNV-séropositifs d’Arizona, 111 sujets
WNV-séropositifs du Colorado (316 en tout), et 125 témoins
WNV-séronégatifs d’Arizona. Ils ont été comparés à la population
américaine en général, et les résultats ont été interprétés soit en
incluant tous les sujets quelle que soit leur origine ethnique,
soit en évaluant seulement les sujets d’origine européenne. On
constate une fréquence nettement supérieure des homozygotes
CCR5D32 chez les WNV-séropositifs : 4,3 %
contre 0,7 % (5,6 % si on n’implique que les sujets
d’origine européenne, p<0,0001) et une déviation significative
de l’équilibre de Hardy-Weinberg, qui est normalement respecté dans
la population séronégative et dans la population américaine en
général. On constate aussi que 19 cas mortels ont été observés chez
ces sujets n’exprimant pas CCR5 (4,8 %). CCR5 représente donc
un élément de défense contre le virus (il en limite la progression)
et le déficit en CCR5 est donc chez l’homme un facteur de risque
pour une infection symptomatique par le WNV. La susceptibilité
pourrait être maximale chez les sujets immunodéprimés.
Paradoxalement, il faut rappeler l’observation faite en 1996,
simultanément par deux équipes, sur le caractère protecteur de
cette même délétion CCR5D32 vis-à-vis de l’invasion
et de la progression de l’infection par le VIH [4, 5]. Certains
traitements visant à bloquer le CCR5 sont à l’étude. Quelles
pourraient en être les conséquences ? Les virus n’ont pas fini
de poser des problèmes. ◊
1. Glass WG, et al. J Exp Med 2005 ;
202 : 1087-98.
2. Glass WG, et al. J Exp Med 2006 ;
203 : 35-40.
3. Martinson JJ, et al. Nat Genet
1997 ; 16 : 100-3.
4. Samson M, et al. Nature 1996 ;
382 : 722-5.
5. Liu R, et al. Cell 1996 ;
86 : 367-77.
Frites et cancer du sein
> Vous souvenez-vous de ce que vous
avez mangé la semaine dernière? Moi, non ! Et de ce que
vous avez donné à manger à votre fille, maintenant âgée de 40 à 85
ans, lorsqu’elle avait entre 3 et 5 ans ? C’est la question à
laquelle ont répondu les mères de 582 femmes ayant eu un cancer du
sein, et de 1 569 femmes n’en ayant pas [1]. Ces femmes
appartiennent à deux cohortes de près de 240 000 infirmières
au total, répondant régulièrement à des questionnaires
démographiques, anthropométriques, sur leur style de vie et sur les
maladies dont elles souffrent. Il s’est pourtant trouvé 2 151 mères
de ces femmes, encore vivantes, acceptant de répondre à ce
questionnaire, et se souvenant de ce qu’elles avaient donné à
manger à leurs filles il y a en moyenne plus de 50 ans ! Pour
les aider, une liste de 30 aliments leur était soumise, et
chaque mère participant à cette étude devait indiquer la fréquence
de prise de tel ou tel aliment par leur fille. Et que ressort-il de
cette étude publiée récemment dans l’International Journal of
Cancer ? Que les frites1 sont le seul aliment
qui augmente le facteur de risque de développer un cancer du sein.
La restauration rapide est innocentée puisqu’il n’y a pas
d’association des cancers du sein avec la consommation de hot
dogs ou de hamburgers ! Mais si on suppose que les
mères ayant répondu à cette enquête consommaient à peu près les
mêmes aliments que leurs filles, aucune corrélation n’est soulignée
sur le rôle potentiellement protecteur des frites contre la maladie
d’Alzheimer, ce qu’on est en droit de déduire étant donné que leur
année de naissance médiane remonte à… 1914 ! ◊
1. Michels KB, et al. Int J Cancer
2006 ; 118 : 749-54.
Fuites détectées dans le
thymus !
> L’épithélium intestinal est
un environnement complexe, frontière au contact avec la flore
bactérienne et une grande diversité d’antigènes étrangers. Outre la
présence d’effecteurs lymphocytaires Tab conventionnels exprimant
un hétérodimère CD8ab, issus de la circulation sanguine, on y
trouve une population particulière de lymphocytes T
intra-épithéliaux (IEL), TCRab ou TCRgd caractérisés par
l'expression d'un homodimère CD8aa. Ces IEL CD8aa possèdent un
répertoire de spécificités restreint, résultat d'un processus non
conventionnel de sélection [1]. Ces caractéristiques ont fait
douter les immunologistes de l'origine thymique de ces IEL. Ainsi,
chez les souris athymiques ou thymectomisées à la naissance, les
IEL CD8aa sont bien présents dans l'intestin. Cependant, leur
nombre est fortement réduit et les CD8aa TCRab sont eux quasi
absents [2]. De plus, si la thymectomie est réalisée après la
période néonatale, elle n'affecte plus les IEL CD8aa. Quel est donc
le rôle précis du thymus dans la production des IEL CD8aa ?
C'est à cette question que vient de répondre le groupe de Bénédita
Rocha et Sophie Ezine de l'Unité 591 de l'Inserm, dans un article
récent de Nature Immunology [3]. Les auteurs ont évalué la
capacité de greffons thymiques et de différentes sous-populations
thymiques transplantées chez la souris, à engendrer des IEL CD8aa.
Les résultats obtenus démontrent que la greffe d'un thymus néonatal
chez une souris alymphoïde
(Rag-/-IL2rg-/-) permet non
seulement une thymopoïèse dans le thymus de l’hôte, mais également
la différenciation d’IEL CD8aa dans l'intestin. L'absence de
lymphocytes B provenant du donneur exclut que cette
reconstitution se soit faite à partir de cellules souches
potentiellement présentes dans le greffon. Une démonstration plus
directe est apportée par la reconstitution des IEL CD8aa par
injection de thymocytes précurseurs (triples négatifs, TN,
CD4-CD8-TCR-, CD44+), prouvant par là même
que ce sont des cellules engagées T - mais avant le
réarrangement TCR - qui fuient le thymus pour coloniser
d’autres organes comme l’intestin. Ces précurseurs T émigrant sont
capables de coloniser de manière quasi permanente l’intestin
puisque des IEL CD8aa d'origine thymique sont présents pendant
plusieurs mois, bien après la disparition des TN et de leur
progénie dans le thymus de l'hôte. L'environnement de l'épithélium
intestinal est donc essentiel à la différenciation des précurseurs
thymiques en IEL CD8aa et à leur auto-renouvellement. Ce travail
démontre donc que le thymus n'exporte pas uniquement des
lymphocytes T matures mais est également responsable d'une
fuite orchestrée, durant la période néonatale, de précurseurs T
avant leur réarrangement TCR, pour permettre la colonisation à long
terme d'organes lymphoïdes primaires, comme l'épithélium
intestinal, où ils termineront leur différenciation T. Voilà qui
éclaire d'un jour nouveau le développement des cellules T non
conventionnelles. ◊
1. Pelayo R, et al. Curr Opin
Immunol 2005 ; 17 : 100-7.
2. Bendeira A, et al. Proc Natl Acad Sci
USA 1991 ; 88 : 43-7.
3. Lambolez F, et al. Nat Immunol
2006 ; 7 : 76-82.
Les branches du neurone poussent en
« Ralant »
> La synaptogenèse, c’est-à-dire
l’établissement des connexions entre neurones, permet la
circulation de l’information entre neurones. Elle repose sur la
croissance d’extensions membranaires, les neurites, qui se
ramifient et constituent les antennes (dendrites) et porte-voix
(terminaisons axonales) des neurones. La formation, l’extension et
le guidage des neurites sont de mieux en mieux connus, mais le
mécanisme moléculaire qui sous-tend la formation des embranchements
reste mystérieux. Des petites GTPases de la superfamille de Ras
sont des régulateurs importants dans tous les processus
cellulaires. L’équipe d’Alan Hall (University College of
London, Royaume-Uni), qui a précédemment caractérisé la
fonction de plusieurs petites G, notamment de la sous-famille de
Rho, s’est intéressé à Ral A et B, deux GTPases connues depuis
vingt ans mais dont la fonction ne commence à être élucidée que
depuis quelques années. Sur la base d’expériences utilisant
l’interférence par l’ARN, l’expression de mutants constitutivement
actifs ou inactifs, ou d’un facteur d’échange des Ral qui stimule
leur activation dans des neurones en culture, les nouveaux
résultats montrent que Ral A et B régulent l’élaboration des
branches neuritiques. Les auteurs trouvent que RalA régule
l’activité de l’exocyste, un complexe multi-moléculaire impliqué
dans le trafic vésiculaire, l’extension des neurites, des
protrusions membranaires et la dynamique des microtubules. RalB
régule l’activité de la phospholipase D, une enzyme engendrant de
l’acide phosphatidique dont l’activité est importante pour la
croissance neuritique. Dans les deux cas, la phosphorylation par la
protéine kinase C de la GAP43 (growth-associated protein
43kDa), une molécule précédemment impliquée dans la croissance
neuritique et dans le guidage axonal, est en aval des voies
dépendant de Ral A et B. Les détails du mécanisme moléculaire ne
sont pas élucidés mais l’identification des Ral A et B comme
interrupteurs moléculaires du branchement neuronal ouvre des
perspectives et de nouvelles questions sur le rôle de l’exocyste,
de la phospholipase D et de GAP43, identifiés comme acteurs dans ce
phénomène. ◊
1. Lalli G, Hall A. J Cell Biol
2005 ; 171 : 857-69.
L’imatinib (Glivec®) est aussi un
traitement de l’HTA pulmonaire
> L’hypertension artérielle
pulmonaire (HTAP) idiopathique, caractérisée par une élévation
importante et continue de la pression dans l’artère pulmonaire,
conduit à l’insuffisance ventriculaire droite et, souvent, à la
mort du patient. Elle est associée à l’accroissement de la
prolifération et à la migration des cellules musculaires lisses des
vaisseaux pulmonaires. Le facteur de croissance dérivé des
plaquettes (PDGF), qui est un mitogène puissant, est impliqué dans
ce processus. C’est un peptide composé de deux chaînes, A et B,
formant des homo- ou des hétérodimères, reconnus par des récepteurs
transmembranaires a et b porteurs d’un domaine à activité tyrosine
kinase. Ces deux récepteurs activent une voie de transduction
incluant les MAP-kinases (mitogen activated
protein-kinases), la PI3-kinase (phosphatidyl inositol
3-kinase) et la phospholipase gC. Schermuly et al. [1]
viennent de montrer que l’inhibition de l’activité tyrosine kinase
des récepteurs par l’imatinib (Glivec®) améliorait
considérablement l’évolution de la maladie. Pour cela, ils ont
utilisé deux modèles d’hypertension artérielle pulmonaire
expérimentale, l’un chez le rat, l’autre chez la souris. Le premier
est obtenu par administration de monocrotaline pendant 28 jours.
Les rats répartis en plusieurs groupes reçurent l’imatinib à doses
croissantes par voie intra-péritonéale les 14 jours suivants.
À la dose de 50 mg/kg/jour, le médicament ramena la pression
artérielle ventriculaire droite mesurée en continu par télémétrie à
des valeurs quasi normales. De même, l’hypertrophie ventriculaire
droite disparut et l’indice cardiaque augmenta ainsi que la
pression partielle artérielle d’oxygène. Tous les rats survécurent,
alors que 50 % d’entre eux moururent dans le groupe témoin non
traité par l’imatinib. L’examen histologique après le sacrifice des
animaux montra, dans le groupe traité, une diminution du nombre
d’artérioles muscularisées ainsi que de l’épaisseur de la média.
Utilisant des homogénats de tissu pulmonaire, les auteurs
constatèrent que le récepteur b et les ERK 1/2
(extracellularly regulated kinases) dans leur forme
phosphorylée ainsi que les métalloprotéases matricielles MMP-2 et
-9, surexprimées après administration de monocrotaline,
retrouvaient un niveau normal après traitement par l’imatinib.
In vitro, l’imatinib inhiba, en présence de PDGF, la
prolifération et augmenta l’apoptose de cellules musculaires en
culture provenant de l’artère pulmonaire de rat. Des résultats
identiques furent obtenus dans le 2e modèle
d’hypertension artérielle pulmonaire obtenu par hypoxie chez la
souris. Enfin, les auteurs mesurèrent par Western blot
l’expression du récepteur b du PDGF dans des homogénats de tissu
pulmonaire de patients atteints d’HTAP et la trouvèrent élevée par
rapport à celle observée dans du tissu de donneur sain. Ainsi,
l’imatinib semble-t-il bénéficier, avec l’HTAP, d’une nouvelle
indication, après la leucémie myéloïde chronique positive pour le
chromosome Philadelphie. Des études chez l’homme devront montrer si
les résultats observés chez l’animal peuvent s’appliquer aux
patients dans les limites d’une posologie non toxique. ◊
1. Schermuly RT, et al. J Clin
Invest 2005 ; 115 : 2811-21.
Les femmes diabétiques, plus que les
hommes, ont un risque accru de mort par insuffisance coronaire
> Le diabète de type II est un
facteur de décès par insuffisance coronaire. Huxley et
al. [1] viennent de montrer que le risque était plus important
chez la femme que chez l’homme. Pour cela, ils ont effectué une
méta-analyse de 23 articles portant sur 37 études prospectives de
cohortes incluant 447 064 malades dont 45 % de femmes.
Ces articles ont été sélectionnés à partir des critères de qualité
des méthodes statistiques (estimation du risque relatif
d’insuffisance coronarienne létale chez des hommes et des femmes
diabétiques ou non avec ajustement sur l’âge) parmi ceux provenant
d’études de cohorte réalisées en Asie et dans le Pacifique dans le
cadre d’un programme collaboratif ainsi que ceux inclus dans les
grandes bases de données médicales comme Medline et
Embase. La durée du suivi était comprise entre 4 et 36 ans
et l’âge des malades entre 15 et 98 ans. La fréquence de mort par
insuffisance coronarienne a été estimée à 5,4 % chez les
diabétiques contre 1,6 % chez les non diabétiques. Cette
différence existait dans les deux sexes, mais était plus marquée
chez les femmes (7,7 versus 1,2 %) que chez les hommes
(4,5 versus 2,0 %). Le risque relatif était aussi plus
élevé chez les femmes (x 3,5 avec un intervalle de confiance
de 2,70 à 4,53) que chez les hommes (x 2,06 avec un intervalle de
confiance de 1,81 à 2,34). Après exclusion de 8 études dont les
données étaient ajustées uniquement sur l’âge, on obtint une
atténuation de l’hétérogénéité des résultats, mais on réduisit en
même temps le degré du risque chez les femmes (x 2,39) tout en
le conservant chez les hommes (x 2,02). Afin de mieux évaluer les
effets des ajustements multiples (âge, pression artérielle
systolique, concentration plasmatique du cholestérol total,
tabagisme…), les auteurs ont retenu les 22 études qui y ont
recouru. Ils constatèrent alors, chez l’ensemble des patients sans
distinction de sexe, une baisse supplémentaire du risque relatif
qui passa de x 1,70, si on tenait compte seulement de l’âge, à x
1,46 dans le cas d’ajustements multiples. Ce travail démontre, sans
aucun doute, du fait de l’importance de la série étudiée, le rôle
du sexe dans le risque de décès par insuffisance coronaire chez les
diabétiques. Les raisons en sont multiples : (1) la
pression artérielle systolique et la choletérolémie étaient plus
élevées chez les femmes que chez les hommes, expliquant ainsi la
diminution du risque relatif après ajustement sur ces
données ; (2) les hommes diabétiques et/ou atteints
d’insuffisance coronaire sont habituellement mieux traités que les
femmes et reçoivent aspirine, statines et anti-hypertenseurs plus
précocement et plus fréquemment ; (3) enfin, il est possible
que le traitement hormonal substitutif post-ménopausique, qui n’a
pas été pris en compte dans cette étude du fait du caractère récent
de l’information, ait pu aussi jouer un rôle. ◊
1. Huxley R, et al. Br Med J 2006 ;
332 : 73-6.
Mangez des fruits et des légumes, vous
protégerez votre cerveau
> Un guide alimentaire rédigé
dans le cadre du « Programme national nutrition
santé » lancé par le ministère de la santé en 2002 conseille
de manger au moins cinq légumes ou fruits différents par jour afin
de diminuer la fréquence des accidents cardio-vasculaires et de
certains cancers. Cette mesure repose sur les résultats d’un
ensemble disparate d’études. He et al. [1] viennent
d’entreprendre une méta-analyse afin de vérifier le rôle d’un tel
régime sur la prévention des accidents vasculaires cérébraux (AVC).
Ils ont pour cela exploré les grandes bases de données médicales
(Medline, Embase) ainsi que la Cochrane
Library. Ils ont retenu les études calculant les risques
relatifs avec des intervalles de confiance de 95 % en rapport
avec la consommation de fruits et de légumes. Dans un souci
d’homogénéisation, ils ont standardisé les groupes de sujets en
séparant ceux ingérant moins de trois, de trois à cinq ou plus de
cinq légumes ou fruits par jour. La consommation moyenne était de
77 g pour les légumes et 80 g pour les fruits à chaque
service et de 391 g/jour pour l’ensemble. Huit études furent
sélectionnées incluant neuf cohortes indépendantes et, au total,
257 551 sujets. Ces sujets ont été suivis pendant en moyenne 13 ans
et 4 917 AVC ont été colligés. Lorsqu’on prend comme référence le
groupe ingérant le moins de fruits et de légumes, le risque relatif
d’AVC est de 0,89 (0,83 à 0,97) chez ceux à consommation
intermédiaire et 0,74 (0,69 à 0,79) chez ceux à consommation
élevée. Pour ce dernier groupe, le résultat était indépendant du
sexe, de la durée du suivi et de la nature de l’AVC (thrombose ou
hémorragie). L’effet protecteur était retrouvé pour les fruits et
les légumes séparément alors que seule l’ingestion de fruits était
efficace lorsqu’on comparait le groupe à faible consommation à
celui à consommation intermédiaire. Cette étude est très
démonstrative vu le nombre de sujets étudiés et la longueur du
suivi. Elle n’est pas cependant à l’abri de réserves dont
essentiellement : (1) la possibilité de biais parce que les
sujets mangeant beaucoup de fruits et de légumes sont souvent ceux
qui fument le moins et ont la meilleure hygiène de vie ; (2)
le fait que dans cinq articles sur huit, le régime a été apprécié
au début de l’étude seulement alors que le suivi a porté sur une
longue durée. Les facteurs actifs présents dans les fruits et
légumes sont certainement nombreux, entre autres les sels de
potassium, les anti-oxydants, les folates et vitamines, les fibres
alimentaires. Le potassium est connu comme contribuant à diminuer
la pression artérielle, les folates réduisent la concentration
d’homocystéine, les fibres alimentaires celle de cholestérol et les
anti-oxydants préviennent le développement de l’athérosclérose. Ce
type d’alimentation peut ainsi remplacer avantageusement la pilule
à composants multiples (polypill) que certains ont préconisé
pour éviter de vieillir trop vite. ◊
1. He FJ, et al. Lancet 2006 ;
367 : 320-6.
Requiem pour les grognards
> En novembre 2001, à Vilnius
(Lituanie), dans le quartier de Siaures Miestelis où se trouvait
encore il y a quelques années une base militaire de l’Armée Rouge,
des ouvriers qui préparaient la pose de canalisations s’arrêtent de
creuser : à huit mètres de profondeur, des ossements, fémurs,
tibias, crânes, se mélangent à la terre… Le charnier découvert
compte des centaines de morts. À quelle tragédie de l’histoire
appartiennent-ils ? Les fragments de tissus, les boutons
d’uniforme, et des pièces de monnaie à l’effigie de Napoléon
révèlent rapidement que ces restes humains sont ceux des soldats de
la Grande Armée qui, pendant l’hiver 1812 par - 30 °C,
harcelés par les cosaques du Tsar Alexandre Ier, après
avoir passé les ponts d’un affluent du Dniepr, la Berezina,
battaient en retraite, espérant trouver à Vilna un refuge. Envoyés
sur place, des anthropologues - dont Olivier Dutour (Unité
d’anthropologie, UMR 6578 CNRS, Marseille, France) - exhument 730
squelettes, de jeunes hommes pour la plupart, mais aussi des femmes
(les cantinières) et des chevaux, dans les carcasses desquels les
malheureux s’abritaient parfois pour mourir. Puis, en juin 2003, à
la suite d’une décision du gouvernement français qui voulait donner
à ces soldats, venus de toute l’Europe et sélectionnés pour leur
grande taille (> 1,85 m), une sépulture décente, ces restes
de la Grande Armée, officiers et sans grade, furent inhumés
officiellement au cimetière Atakalnis, le plus coté de Vilnius.
Enfin, tout récemment, les études effectuées par l’Unité des
rickettsies et des pathologies émergentes (faculté de la Timone,
Marseille) ont confirmé ce que les témoignages historiques et
littéraires avaient laissé entrevoir. Couverts de vermine, épuisés
de froid et de faim, les soldats de Napoléon avaient surtout péri
d’épidémies transmises par les poux [1]. Ceux-ci ont été identifiés
morphologiquement, isolés et analysés en biologie moléculaire. Dans
3 d’entre eux, de l’ADN de Bartonella quintana a été
retrouvé. À partir d’une technique d’analyse de la pulpe dentaire -
dont l’avantage est d’être préservée de toute contamination - mise
au point par cette même Unité, des fragments d’ADN spécifique de
B. quintana et de Rickettsia prowasekii ont été
identifiés. B. quintana est responsable de la fièvre des
tranchées, de bactériémies, et d’endocardites, encore observées de
nos jours chez des sujets en état de misère physiologique, et chez
des immunodéprimés (en particulier chez les patients infectés par
le VIH). Il semble que le pou de corps (Pediculus humanus
corporis) soit le seul vecteur et que l’homme soit l’unique
hôte de cette bactérie. R. prowazekii, quant à elle, est
l’agent bien connu du typhus. Le lien entre le pou et cette
rickettsie redoutable a été établi par Charles Nicolle en 1902.
Ainsi, aujourd’hui, se réécrit l’histoire, avec les mots de la
biologie, précis et normatifs. Mais pour dire l’épopée, l’énormité
de cette ancienne gloire engloutie, ils leur manquent la magie du
verbe de jadis :
…Il neigeait. L’âpre hiver fondait en
avalanche.
Après la plaine blanche une autre plaine
blanche.
On ne connaissait plus les chefs ni le
drapeau.
Hier la Grande Armée, et maintenant
troupeau.
Victor Hugo
Les châtiments, Livre V
L’expiation, 1853. ◊
1. Raoult D, et al. J Infect Dis 2006 ; 193 :
112-20.
VEGFR1 et métastases : il leur
prépare le terrain
> Un des attributs des cancers
est leur capacité à faire migrer des cellules tumorales de la
tumeur primitive et à coloniser d’autres organes. Mais quels
mécanismes régissent ces métastases ? Les poumons et le foie
étant des cibles fréquentes, on a d’abord supposé que les cellules
tumorales, transportées par le flux sanguin étaient piégées dans
les réseaux de plus en plus petits des capillaires [1]. Puis furent
mises en évidence des molécules favorisant l’envoi des cellules
tumorales circulantes dans certains tissus pour former des
métastases. Il a aussi été rapporté que les cellules dérivées de la
moelle osseuse (BMDC, bone marrow-derived cells) - en
particulier les cellules progénitrices hématopoïétiques (HPC) -
contribuaient à l’angiogenèse et à la croissance des tumeurs
primaires ainsi qu’à la migration des cellules néoplasiques [2, 3].
Ce n’est donc pas par hasard que Kaplan et al. ont étudié
les relations existant entre les cellules tumorales et les BMDC
[4]. Afin de surveiller les déplacements des différentes
populations cellulaires, il ont mis au point un ingénieux système
de marquage. Après avoir irradié des souris pour détruire leurs
BMDC, ils les ont remplacées par d’autres HPC, b-galactosidase
positives ou marquées par fluorescence verte. Après l’établissement
de ces nouvelles cellules progénitrices, des cellules de tumeur du
poumon ou de mélanome (connues pour être très métastatiques) et
marquées par fluorescence rouge sont ensuite injectées. Les
cellules tumorales se développent en tumeurs primaires dans la
région de l’injection, puis, après un temps de latence, métastasent
dans d’autres localisations. Mais 12 à 14 jours après l’injection,
avant même que des cellules tumorales soient détectables dans des
sites métastatiques, des HPC vertes y sont déjà installées, et ce
n’est que 23 jours après l’injection que sont visibles des
micrométastases, la colocalisation des HPC et des cellules
métastatiques étant mise en évidence par la double fluorescence
verte/rouge. Les cellules tumorales de poumon utilisées dans ces
expériences ne métastasent que dans le poumon et seulement
occasionnellement dans le foie, alors que les cellules de mélanome
ont un potentiel métastatique plus large. Selon l’origine des
cellules tumorales injectées à la souris, les sites d’installation
pré-métastatique des BMDC diffèrent et correspondent au potentiel
métastatique des tumeurs injectées. Les auteurs ont ensuite
recherché le facteur responsable de cette préparation de
« niches » métastatiques et ont réussi à le mettre en
évidence. En effet, si la souris est inoculée uniquement avec le
milieu dans lequel les cellules tumorales ont été cultivées, le
même phénomène se produit. Cela est dû au fait que les HPC déjà
installées expriment le VEGFR1 (récepteur de type I du facteur de
croissance vasculaire endothélial), grâce auquel les cellules
tumorales s’installent dans ces niches. À l’inverse, ce qui prouve
son rôle essentiel, en présence d’anticorps anti-VEGFR1, ou avec
des BMDC n’exprimant pas ce récepteur, aucune formation de
métastases ne se produit. Le VEGFR1 promeut donc le chimiotactisme,
la fixation et la croissance des cellules tumorales circulantes.
Celles-ci sécrètent certains facteurs comme le SDF2 (stromal
cell-derived factor 2) et CXCR4 (chemokine motif cxc,
receptor 4), et la voie SDF-1/CXCR4 doit aussi participer à
l’hébergement des HPC. Elles expriment également des facteurs qui
induisent les fibroblastes normaux à produire de la fibronectine
qui, à son tour, interagit avec les intégrines a4b1 et a4b2. Enfin,
si le VEGFR1 apparaît essentiel à la formation des niches
prémétastatiques, d’autres activateurs de ce récepteur, comme le
TGF-b et le VEGF, peuvent sans doute être impliqués. Cette
découverte est extrêmement importante et, bien qu’il reste encore à
analyser l’ensemble des mécanismes et des facteurs intervenant dans
le processus métastatique, on entrevoit déjà des espoirs d’agir en
inhibant certains de ces facteurs et en réussissant à bloquer ce
processus redoutable de la formation de métastases. ◊
1. Weiss L, et al. J Pathol 1986 ;
180 : 195-203.
2. Duan LM, et al. Nature 2001 ;
414 : 413-8.
3. Chanelière T, et al. Nature
2005 ; 438 : 833-6.
4. Kaplan RN, et al. Nature 2005 ;
438 : 820-7.
1 Il est à noter que les auteurs (américains) de
cette étude continuent à appeler les frites french fries et
non pas liberty fries comme il leur a été recommandé de le
faire.
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