La schizophrénie : une maladie dévastatrice au coût
social élevé
La schizophrénie est une maladie grave qui aboutit à une
désorganisation de la personnalité, une perturbation des rapports
familiaux, un isolement social et une incapacité à travailler [1].
D’une façon générale, cette maladie débute à l’adolescence (entre
15 et 25 ans). Progressive et souvent (mais pas toujours)
irréversible, elle est ponctuée de crises abruptes. Bien que la
schizophrénie soit relativement rare, son début précoce, sa
chronicité, sa morbidité importante (un patient sur quatre fera au
moins une tentative de suicide), l’inaptitude des patients à
travailler et la nécessité de longs séjours hospitaliers font que
cette maladie a un coût social très élevé [2]. La schizophrénie
présente plusieurs dimensions psychopathologiques pouvant se
regrouper en trois constellations diagnostiques (Tableau I). En
plus de la dichotomie entre les symptômes positifs (productifs) et
négatifs (déficitaires), les troubles cognitifs sont de plus en
plus évoqués en raison de leur association avec les problèmes
fonctionnels [1, 3, 4]. Ces atteintes cognitives, qui apparaissent
relativement tôt chez les jeunes malades, peuvent être à l’origine
(rôle déclencheur) des autres signes de la maladie.
Tableau I. La schizophrénie, une symptomatologie complexe. Les
signes positifs sont les mieux connus et consistent en
hallucinations auditives (le sujet entend des voix), en
l’impression d’être téléguidé (le sujet doit obéir à autrui), en
idée de persécution par des êtres extérieurs, et en un état
d’irritation et d’agitation extrême. Néanmoins, à long terme, à
part les crises aiguës, ce sont les signes négatifs et cognitifs
qui sont les plus difficiles à vivre - et les plus difficiles à
traiter. Ils sont susceptibles de progressivement conduire à un
isolement social et à une incapacité à travailler.
Traitement de la schizophrénie : un besoin
thérapeutique important
Une analyse des antipsychotiques disponibles actuellement
(Tableau II) montre qu’il reste toujours des carences dans le
traitement de la schizophrénie [4-6]. En termes d’amélioration
clinique (qui permettrait la réintégration familiale et sociale du
patient ainsi qu’une reprise du travail), les objectifs principaux
pour de nouveaux traitements sont d’améliorer la qualité de la
rémission et traiter davantage de patients résistants, d’agir plus
efficacement contre les symptômes déficitaires, d’obtenir des
effets thérapeutiques nets contre les symptômes cognitifs et
d’éviter les effets secondaires néfastes majeurs. Aujourd’hui, la
seule stratégie pour atteindre ces objectifs est la recherche de
nouveaux médicaments plus efficaces et mieux tolérés. Il est
irréaliste d’imaginer que l’on pourra trouver la molécule répondant
parfaitement à ce cahier des charges et convenant à chaque patient
: pour cette raison, il est essentiel d’explorer diverses
hypothèses de travail.
Tableau II. Profils thérapeutiques de l’halopéridol, de la
clozapine et de deux antipsychotiques de 3e génération (olanzapine
et rispéridone). Les neuroleptiques sont efficaces contre les
signes positifs, mais au prix d’effets extrapyramidaux moteurs et
endocriniens (prolactinémie) induits, respectivement, aux niveaux
strié et hypophysaire. Ils n’améliorent que faiblement les
symptômes déficitaires et cognitifs. Ce sont de puissants
antagonistes des récepteurs D2 et D3. La clozapine est active chez
de nombreux patients réfractaires aux neuroleptiques et diminue le
risque de suicide. La notion d’ « atypique » fait référence à sa
capacité de contrôler les symptômes positifs sans provoquer des
effets extrapyramidaux. Par ailleurs, la clozapine est plus active
que les neuroleptiques sur les symptômes négatifs et cognitifs,
bien que son efficacité procognitive reste mitigée en raison de ses
propriétés anti-muscariniques, anti-adrénergiques et
anti-histaminergiques qui induisent, en plus, des effets
autonomes/cardiovasculaires et métaboliques indésirables. Les
mécanismes à l’origine des effets bénéfiques de la clozapine ne
sont pas connus. Outre ses effets dopaminergiques, on peut évoquer
ses propriétés glutamatergiques indirectes (facilitation), ainsi
qu’antagonistes 5-HT2A/5-HT2C et agonistes 5-HT1A. Une préférence
nette pour les récepteurs 5-HT2A versus D2 est caractéristique de
l’olanzapine et de la rispéridone ainsi que d’autres
antipsychotiques de troisième génération, tels que la quétiapine et
la ziprasidone. NLP : neuroleptique ; ant : antagoniste ; Multi :
multirécepteur ; POS : symptômes positifs ; NEG : symptômes
négatifs ; COG : symptômes cognitifs ; Agran : agranulocytose ; SEP
: syndrome extrapyramidal ; TD : dyskinésie tardive ; QT :
allongement des ondes QT cardiaques ; AUT/CV : effets
autonomes/cardiovasculaires. ++ : marqué ; + : bien documenté, mais
moins marqué ; +/- : variable et peu marqué ; - : absent.
Identification des cibles potentielles de nouveaux
antipsychotiques
Le génome humain pourrait être une source importante de nouveaux
antipsychotiques car de nombreux gènes ont été associés à un risque
élevé de schizophrénie. Néanmoins, pour la plupart de ces gènes,
les contributions sont mineures et restent à confirmer [7, 8]. Il
faut également rappeler que les gènes ou les protéines dont le
dysfonctionnement serait en cause dans la schizophrénie ne sont pas
forcément ceux que l’on doit cibler pour son traitement. Le défi
principal, aujourd’hui, reste donc l’identification des cibles
thérapeutiques permettant une meilleure prise en charge de la
schizophrénie. Dans la recherche de ces cibles, diverses approches
complémentaires, autres que génétiques, se sont révélées riches
d’enseignements. Les techniques de plus en plus performantes
d’imagerie ont montré, chez les schizophrènes, des changements
structurels marqués dans le thalamus, l’hippocampe, le cortex et
d’autres structures cérébrales [9, 10]. Plus récemment, ces
méthodes ont été appliquées à l’identification des modulateurs
(neurotransmetteurs, neurotrophines, signaux intracellulaires…)
dont l’activité est modifiée soit par la schizophrénie elle-même,
soit par le traitement par les antipsychotiques [9, 10]. Ces
approches se font en parallèle avec des études neurochimiques du
cerveau des schizophrènes. Par ailleurs, les études neurochimiques
et comportementales chez l’animal sont indispensables pour
caractériser les systèmes neuronaux (et gliaux) modulés soit par
les antipsychotiques, soit par les composés induisant les états
psychotiques tels que la cocaïne (psychostimulant), la mescaline
(hallucinogène) et surtout la phencyclidine [11, 12]. La
phencyclidine (plus connue des toxicomanes sous le nom de «
poussière d’ange ») est la seule substance qui reproduise chaque
dimension de la schizophrénie chez le sujet sain. Elle se comporte
comme un antagoniste non compétitif des récepteurs glutamatergiques
de sous-type « NMDA » [12]. En accord avec ces observations (et
d’autres), les récepteurs NMDA sont actuellement une cible
privilégiée dans la découverte de nouveaux antipsychotiques [12,
13]. D’une façon intéressante, certains effets comportementaux de
la phencyclidine semblent mettre en jeu des mécanismes
sérotoninergiques, notamment une suractivation des récepteurs
5-HT2A au niveau limbique [14]. Ces résultats soulignent
l’hypothèse selon laquelle un blocage des sites 5-HT2A serait à
l’origine des profils « atypiques » cliniques de la clozapine et
peut-être d’autres antipsychotiques de nouvelle génération [15]
qui, par rapport aux neuroleptiques, présentent une fenêtre
thérapeutique améliorée entre effets bénéfiques et effets
secondaires moteurs (Tableau II). Concernant la sérotonine, les
propriétés agonistes 5-HT1A et 5-HT2C, ou antagonistes 5-HT6, ont
également suscité l’intérêt en tant que mécanismes d’action
potentiels pour de nouveaux antipsychotiques. D’autres cibles
nouvelles devraient également être citées : les cannabinoïdes
(antagonistes des sites CB1), la substance P (antagonistes des
neurokinines NK3), la neurotensine (agonistes NT1), l’acétylcholine
(agonistes nicotiniques et muscariniques) et la noradrénaline
(antagonistes alpha2). Toutes ces hypothèses sont d’un grand
intérêt théorique [13, 15-17]. Néanmoins, il n’existe aucune preuve
clinique que les médicaments agissant principalement sur ces cibles
soient vraiment en mesure de traiter efficacement la
schizophrénie.
Aujourd’hui, nous ne pouvons citer qu’un seul et unique
transmetteur dont l’implication dans l’étiologie et surtout le
traitement de la schizophrénie soit irréfutable : il s’agit de la
dopamine (DA), cible impliquée dans les effets de tout
antipsychotique utilisé actuellement [18, 19]. Pour comprendre
l’importance de la DA dans la pathogénie et le traitement de la
schizophrénie, il faut tenir compte des diverses voies neuronales
dopaminergiques ainsi que de la multiplicité des récepteurs
impliqués dans ses effets.
Les voies dopaminergiques dans l’étiologie de la
schizophrénie
Modifications pathologiques des voies
dopaminergiques
Les voies mésolimbiques issues de l’aire tegmentale ventrale
projettent vers le noyau accumbens et d’autres structures
limbiques. Les études d’imagerie entreprises chez des patients
souffrant de schizophrénie, ainsi que les études cliniques et
expérimentales effectuées avec des composés inducteurs des états
psychotiques, montrent qu’une hyperactivité et une hypersensibilité
de ces voies sont à l’origine des symptômes positifs de la
schizophrénie [10, 18-22]. En revanche, les voies mésocorticales
dopaminergiques qui innervent le cortex frontal ne sont pas
suractivées chez les patients souffrant de schizophrénie : leur
activité serait plutôt diminuée, en accord avec les études montrant
une atteinte fonctionnelle et structurelle du cortex frontal dans
la schizophrénie [10, 15, 23]. Cette « hypofrontalité » est
impliquée dans les symptômes négatifs et cognitifs de la maladie.
Par ailleurs, l’activité des neurones dopaminergiques nigrostriés
n’est pas modifiée chez les schizophrènes. Cette voie, qui relie la
substance noire et le striatum, joue un rôle important dans la
coordination de la fonction motrice [19, 24]. De même, les
faisceaux hypothalamo-hypophysaires dopaminergiques, inhibiteurs de
la sécrétion de prolactine, ne sont pas affectés. Bien évidement,
les conséquences fonctionnelles d’une modulation par les
antipsychotiques de l’activité de ces réseaux dopaminergiques sont
très différentes (voir ci-dessous).
Multiples récepteurs pour la DA
La DA joue un rôle majeur dans le contrôle de l’humeur, de la
cognition et de l’activité motrice, ces fonctions étant modifiées
chez les schizophrènes, et par l’administration d’antipsychotiques
[16, 17, 20 , 25]. Les effets de la DA sont exprimés par
l’intermédiaire de diverses classes de récepteurs qui sont
réparties en deux familles : D1/D5 et D2/D3/D4, couplées d’une
façon positive et négative, respectivement, à l’adénylate cyclase
(Figure 1) [26]. Les récepteurs D2 et D3 se situent au niveau
post-synaptique ainsi que pré-synaptique. Ces derniers agissent en
tant qu’autorécepteurs inhibiteurs de la transmission
dopaminergique. Un important défi des 10 dernières années,
l’élucidation des rôles fonctionnels des cinq classes de récepteurs
dopaminergiques, a nécessité l’élaboration de différentes approches
expérimentales complémentaires : antagonistes sélectifs, sondes
antisens et souris génétiquement modifiées [20, 25]. Ces stratégies
de recherche ont également été appliquées à l’exploration d’une
question fondamentale, la signification des cinq classes de
récepteurs dopaminergiques dans le contrôle des états psychotiques.
Dans cette optique, avant une discussion détaillée des récepteurs
D3, il est intéressant d’évoquer quelques concepts dopaminergiques
actuellement étudiés dans le cadre de la mise en œuvre de meilleurs
antipsychotiques.
Figure 1. Localisation neuronale des récepteurs D3 par rapport à
celle d’autres classes de récepteurs dopaminergiques. Les voies
mésolimbiques issues de l’aire tegmentale ventrale (ATV) et de la
substantia nigra pars compacta (SNpc) projettent vers le noyau
accumbens et d’autres structures limbiques. Sur le plan neuronal,
les récepteurs D3 se trouvent à la fois au niveau postsynaptique et
au niveau présynaptique, à l’instar des récepteurs D2 dont les
isoformes « short » (S) et « long » (L) sont concentrés pré- et
postsynaptiquement, respectivement. La densité des autorécepteurs
D3 est inférieure à celle des récepteurs D2 qui exercent également
une influence inhibitrice sur l’activité des voies dopaminergiques
(DA). Par l’intermédiaire des sous-classes de protéines G
différentes (Gs, Gi, Go), les récepteurs dopaminergiques modulent
l’activité du messager secondaire, l’adénylate cyclase. À la
différence d’autres classes de récepteurs dopaminergiques, les
récepteurs D3 sont localisés préférentiellement dans les structures
corticolimbiques. La densité des récepteurs D3 est plus importante
chez l’homme et chez d’autres primates que chez le rat.
De nouveaux concepts dopaminergiques dans le
traitement de la schizophrénie
Certains experts considèrent que les propriétés bénéfiques de
toutes les classes d’antipsychotiques (y compris la clozapine)
s’expliquent seulement par leurs interactions avec les récepteurs
D2 [16]. Les différences en termes de fenêtre thérapeutique (doses
contrôlant les symptômes positifs versus celles induisant des
effets extrapyramidaux [SEP] moteurs) seraient le reflet de leurs
façons différentes de se fixer aux récepteurs D2. Ainsi, les
composés peu affins comme la clozapine, qui de plus se fixent de
manière « faible », auraient des fenêtres thérapeutiques plus
importantes. Cette hypothèse a le mérite de réaffirmer l’importance
des mécanismes dopaminergiques dans les effets cliniques des
antipsychotiques. Néanmoins, elle n’aborde pas vraiment la
problématique des symptômes déficitaires et cognitifs. Par
ailleurs, elle fait abstraction de tout récepteur autre que D2 pour
expliquer le profil thérapeutique de la clozapine, ce qui n’est pas
entièrement satisfaisant ! De plus, comme les protagonistes de
cette hypothèse l’admettent volontiers, elle ne différencie pas le
rôle des sites D2 et D3 comme cible dans le traitement de la
schizophrénie [16]. En outre, les radioligands utilisés aujourd’hui
dans les études d’imagerie pour marquer les récepteurs « D2 » chez
l’homme ne discriminent pas les différents sous-types D2, D3 et D4
[10, 18, 20].
De nombreux projets de recherches se focalisent actuellement sur
les propriétés agonistes D1 dans l’espoir d’améliorer la fonction
cognitive des schizophrènes. Cette notion est ancrée dans les
effets procognitifs des agonistes D1 dans les modèles
comportementaux chez les rongeurs [25, 27]. Les agonistes D1
facilitent la transmission cholinergique qui joue un rôle critique
dans les processus cognitifs [27]. En revanche, en raison d’un
éventuel phénomène d’épuisement, il reste à démontrer que les
effets bénéfiques des agonistes D1 se manifestent à long terme.
Idéalement, il faudrait combiner l’activité agoniste D1 avec un
blocage des récepteurs D2/D3 pour bénéficier également des effets
thérapeutiques contre les symptômes positifs.
Finalement, les agonistes partiels D2 représentent un concept
intéressant bien illustré par l’aripiprazole, antipsychotique
récemment mis sur le marché [28]. Ce composé interagit avec divers
sites monoaminergiques, mais a la particularité de se comporter
comme un agoniste faible des récepteurs D2. De ce fait,
l’aripiprazole stimule les sites présynaptiques D2 très sensibles
et inhibiteurs de la libération de la DA, alors qu’il bloque les
récepteurs postsynaptiques peu sensibles D2 [28]. L’aripiprazole
possède donc un double mécanisme pour « normaliser »
l’hyperactivité des voies dopaminergiques mésolimbiques. Il est
actif contre les symptômes positifs sans pour autant provoquer
d’effets SEP. Néanmoins, il faudra attendre quelques années
d’utilisation clinique pour avoir la confirmation de son efficacité
et de sa bonne tolérance. De plus, l’efficacité de l’aripiprazole
contre les symptômes déficitaires et cognitifs reste limitée
[28].
Les récepteurs dopaminergiques D3 : pertinence dans le
traitement de la schizophrénie
Bien que la structure et les voies de couplage des récepteurs D3
soient proches de celles des sites D2, leur distribution et leurs
rôles fonctionnels diffèrent d’une manière significative dans le
contrôle des états psychotiques.
Induction d’effets SEP moteurs
À la différence des sites D2, les récepteurs D3 se trouvent
majoritairement dans des structures corticales et limbiques [17].
Leur densité est faible dans le striatum et l’hypophyse. Cette
organisation suggère qu’un blocage sélectif des récepteurs D3 ne
devrait pas induire d’effets SEP moteurs, ni d’effets endocriniens,
interprétation appuyée par les études expérimentales effectuées
avec des antagonistes D3 sélectifs, les sondes d’antisens dirigées
contre les sites D3 et les souris génétiquement privées de sites D3
[17, 20, 25, 29]. Ces observations sont d’autant plus intéressantes
que l’inactivation des sites D3 s’oppose aux effets moteurs gênants
des antagonistes D2 [30]. Ainsi, un blocage préférentiel des
récepteurs D3 versus D2 par un antagoniste devrait minimiser
l’impact SEP.
Contrôle des symptômes déficitaires
L’absence d’effets SEP avec un antagoniste D3 serait importante
dans le traitement des symptômes déficitaires qui sont aggravés par
les effets moteurs perturbateurs dus aux propriétés antagonistes D2
des neuroleptiques. De plus, un blocage des récepteurs D2 exerce
des effets néfastes sur l’humeur, ce qui exacerbe également les
symptômes négatifs, tandis que les antagonistes D3 sont dépourvus
de telles actions délétères [31]. Les symptômes déficitaires sont
difficiles à modéliser chez l’animal, mais un élément accessible
est l’isolement social. À la différence des antagonistes D2, les
antagonistes D3 favorisent l’interaction sociale chez les rongeurs
[32, 33]. Une autre approche pour appréhender l’influence des
antagonistes D3 sur les signes déficitaires consiste à comparer
leurs effets à ceux de la clozapine. En effet, cette dernière
induit des effets distincts sur les facteurs de transcription et
d’autres gènes cérébraux, dont certains sont mimés par les
antagonistes D3 [34]. De plus, ces effets de la clozapine sont
absents chez les souris génétiquement privées de récepteurs D3
[34].
Contrôle des symptômes cognitifs
Un blocage des récepteurs D2 n’exerce aucune influence bénéfique
sur la fonction mnésique chez l’animal et peut même la
compromettre, en accord avec l’incapacité des neuroleptiques à
améliorer les symptômes cognitifs chez les schizophrènes [3, 4]. En
revanche, les études récentes effectuées sur des souris privées de
sites D3 révèlent une amélioration de certaines facettes de la
fonction cognitive [35]. De plus, nous avons montré un impact
favorable des antagonistes D3 sur la fonction cognitive dans un
modèle de mémoire de travail (reconnaissance sociale) [36] qui est
fortement perturbée chez les schizophrènes [3, 4]. Cette
observation est d’autant plus intéressante que les antagonistes D3,
comme les agonistes D1, augmentent la transmission frontocorticale
cholinergique (Figure 2) [27, 36, 37], substrat de la mémoire de
travail perturbée chez les schizophrènes [3, 4]. Le rôle des
récepteurs D3 dans le contrôle de la fonction mnésique nécessite
une exploration plus approfondie, mais il est fort possible qu’un
blocage préférentiel des sites D3 soulage les troubles cognitifs
des patients schizophrènes.
Figure 2. Influence des récepteurs D3 sur la libération de
l’acétylcholine (ACh) mesurée dans le cortex frontal de rats
vigiles. L’ACh a été mesurée (dans le laboratoire de l’auteur) en
microdialyse couplée à une détection électrochimique. Le taux d’ACh
est exprimé en pourcentage des valeurs basales (avant injection
s.c.) qui sont définies comme 100 %. Les doses des composés sont
exprimées en mg/kg du produit. * p < 0,01 par rapport au
véhicule (solvant). À l’instar de l’agoniste sélectif D1, le SKF
82958, et à la différence de l’antagoniste D2, le L 741,626,
l’antagoniste sélectif D3, le S 33084, renforce la transmission
cholinergique. Le schéma (en haut à droite) indique que les
récepteurs D1 et D3 exercent une influence directe sur les neurones
cholinergiques. AVT : aire ventrotegmentale ; NBM : noyau basal de
Meynert ; FCX : cortex frontal ; AGO : agoniste ; ANT :
antagoniste.
Contrôle des symptômes positifs
Paradoxalement, l’efficacité potentielle des antagonistes D3
contre les symptômes positifs de la schizophrénie semble la moins
bien démontrée actuellement, dans la mesure où ils sont peu ou pas
actifs dans la plupart des modèles prototypes répondant bien aux
autres classes d’antipsychotiques. Ainsi, un antagoniste D3 ne
bloque pas les effets moteurs de l’amphétamine chez le rat [17, 29,
32]. Néanmoins, ces modèles animaux ont été développés
spécifiquement pour la mise en évidence des propriétés antagonistes
D2 des antipsychotiques et ne sont pas forcément à l’origine de
leurs effets thérapeutiques [11, 17, 29].
D’ailleurs, dans certains modèles, les antagonistes D3 sont bien
actifs [38]. Par exemple, un traitement chronique avec les
antagonistes D3 diminue l‘activité électrique des neurones
mésolimbiques [17, 32, 33]. En revanche, les neurones nigrostriés
ne sont pas affectés, soulignant l’absence de potentiel inducteur
du SEP des antagonistes D3. Ce profil ressemble à celui de la
clozapine et se démarque des neuroleptiques qui modulent à la fois
les voies mésolimbiques et nigrostriées [17, 32]. Cette ambiguïté
concernant la capacité des antagonistes D3 à modérer les symptômes
positifs reste un peu troublante. En revanche, les résultats
expérimentaux penchent en faveur d’une influence favorable sur les
symptômes déficitaires et cognitifs. Étant donné les limitations
des modèles expérimentaux, comme pour chaque nouvel
antipsychotique, seuls les essais cliniques sur les patients
apporteront une réponse définitive.
Une implication des récepteurs D3 dans l’étiologie de
la schizophrénie ?
Étant donné l’augmentation de l’activité des voies mésolimbiques
dopaminergiques chez les schizophrènes [10, 17], il est important
de considérer une éventuelle modification du taux des récepteurs D3
chez ces patients. En effet, la densité des récepteurs D3 (mais non
D2) limbiques est élevée chez les schizophrènes [17, 39]. De
surcroît, cette augmentation est normalisée après traitement par
les antipsychotiques. Cette élévation du taux des sites D3 est en
accord avec des études expérimentales suggérant qu’une élévation et
une réduction de l’activité des neurones dopaminergiques soient
accompagnées par une up versus down régulation des récepteurs D3,
respectivement [17, 24]. Ces résultats chez les patients
schizophrènes sont également soutenus par l’augmentation comparable
du taux des récepteurs D3 limbiques observée chez les cocaïnomanes
[17, 24]. Ainsi, une suractivation des voies mésolimbiques
dopaminergiques impliquées dans les symptômes positifs pourrait
être associée avec une activité accrue des sites D3. Diverses
études ont examiné une association potentielle entre la
schizophrénie et la présence d’un polymorphisme du gène codant pour
les récepteurs D3. Il s’agit de la substitution d’une sérine par
une glycine (Ser9Gly) qui aurait comme conséquence une affinité
plus importante pour la DA. La majorité de ces études suggère
effectivement une association positive entre ce polymorphisme et la
schizophrénie, mais de nombreux rapports négatifs ne permettent pas
de conclusions définitives [40, 41]. Une association éventuelle
entre les récepteurs D3, seuls ou en interaction avec d’autres
gènes, et la schizophrénie nécessite donc des analyses plus
complètes.
Les antagonistes D3, un concept innovant pour
améliorer le traitement de la schizophrénie
Les antagonistes D3 sélectifs
À partir des arguments présentés dans les paragraphes
précédents, une évaluation clinique des effets d’un blocage des
récepteurs D3 chez les schizophrènes est entièrement justifiée.
Divers antagonistes D3 très sélectifs ont été décrits, dont
certains sont en développement clinique, sans pour autant que les
résultats thérapeutiques soient déjà disponibles [29, 32, 33, 42].
Bien que l’on puisse être assez optimiste concernant leur influence
sur les signes déficitaires et cognitifs ainsi que leur absence
d’impact SEP, la plus grande interrogation avec de tels ligands
sélectifs D3 porte sur leur influence potentielle sur les symptômes
positifs.
Les antagonistes D3 optimisés, un concept
novateur
Ces considérations nous ont conduit à élaborer un concept
complémentaire : les antagonistes D3 « optimisés », qui montrent
une préférence nette, mais non une sélectivité absolue, pour les
récepteurs D3 versus D2 [43, 44]. Ce concept doit en principe
permettre l’exploration clinique de deux hypothèses
complémentaires. Premièrement, sur une gamme de doses faibles,
l’utilité d’un blocage exclusif des récepteurs D3 peut être
évaluée. Deuxièmement, sur une gamme de doses plus élevées, les
effets d’un blocage préférentiel des sites D3 versus D2 peuvent
être explorés. Si un antagonisme sélectif des récepteurs D3 se
montre peu efficace vis-à-vis des signes positifs, un blocage au
moins partiel des sites D2 par les doses élevées devrait être
efficace, tandis que l’occupation plus importante des sites D3
versus D2 limiterait les effets SEP moteurs et devrait garantir un
bon contrôle des symptômes déficitaires et cognitifs. Concernant
l’importance d’un meilleur contrôle des signes cognitifs par un
blocage des récepteurs D3, il faut signaler une initiative de la
FDA (Food and Drug Administration) et du National Institute of
Mental Health, aux États-Unis, qui illustre bien à quel point ce
besoin thérapeutique est maintenant reconnu [45]. Pour la toute
première fois, la FDA va autoriser des études cliniques consacrées
exclusivement à l’influence de composés novateurs sur les symptômes
cognitifs. Cette démarche prévoit d’utiliser de nouveaux
médicaments soit seuls, soit en association avec d’autres classes
d’antipsychotiques, contre les symptômes cognitifs, même si leur
influence sur les symptômes positifs (et négatifs) est peu marquée.
D’ailleurs, l’administration d’antipsychotiques procognitifs à de
jeunes patients prodromaux qui présentent des atteintes cognitives
pourrait éventuellement prévenir ou retarder le développement des
symptômes positifs [3, 4].
Le S 33138, antagoniste D3 optimisé et antipsychotique
potentiel
Actuellement, le seul composé décrit dans cette classe est le S
33138, issu de la recherche Servier [43, 44]. La découverte de ce
composé repose sur les études étendues de structure-activité autour
d’un squelette chimique qui au départ possédait une affinité
faible, mais préférentielle pour les récepteurs D3 versus D2. Une
collaboration étroite entre pharmacologues et chimistes a permis
l’optimisation progressive des structures pour enfin atteindre le
profil souhaité du S 33138. Dans divers modèles, le S 33138 a été
systématiquement comparé aux autres antipsychotiques, ce qui a
confirmé son originalité en termes de préférence nette pour les
récepteurs D3 versus D2 (Figure 3) et de profil fonctionnel in
vivo. Dans les modèles cellulaires et fonctionnels in vivo, le S
33138 se comporte comme un antagoniste pur des sites D3 et, sur une
gamme de concentrations plus élevées, des sites D2. À doses
faibles, le S 33138 renforce la transmission cholinergique
corticale, améliore la performance des rats dans des modèles de
mémoire de travail et facilite l’interaction sociale. Ces résultats
suggèrent une influence bénéfique sur les symptômes cognitifs et
négatifs. Les doses plus importantes, impliquant au moins
partiellement un blocage des récepteurs D2, sont actives dans les
modèles prédictifs de propriétés anti-positives. L’ensemble de ces
effets est exprimé en l’absence relative d’effets SEP moteurs. Ces
observations, ainsi que la très bonne tolérance du S 33138 et son
profil pharmacocinétique favorable, ont encouragé son passage en
clinique. Les études de Phase I chez des volontaires sains ont
confirmé la bonne tolérance du S 33138. D’ailleurs, les études en
PET (positron emission tomography) ont montré une bonne
imprégnation des récepteurs D2 centraux. Bien qu’il n’y ait pas de
ligand PET pour marquer les récepteurs D3, ces résultats permettent
une estimation des doses les plus faibles requises pour occuper
préférentiellement les sites D3. En 2005, les études de Phase II
seront lancées chez les patients schizophrènes.
Ainsi, 15 ans après le clonage des récepteurs D3 par une équipe de
l’Inserm [46], et à la suite des efforts importants de recherche de
la part de nombreuses équipes dans le monde, la première évaluation
clinique d’un antagoniste optimisé des récepteurs D3 pour le
traitement de la schizophrénie va être entreprise. Ce délai ne
montre en rien un manque d’efficacité de la Recherche et
Découverte, ni d’éventuelles tergiversations avant le lancement
d’une démarche clinique ; il témoigne tout simplement de l’énorme
défi que représente la détermination du rôle fonctionnel, et de la
signification thérapeutique des nouvelles cibles, ainsi que de la
grande difficulté rencontrée dans l’identification de médicaments
candidats compatibles avec un développement clinique.
Figure 3. Profil réceptoriel de l’antipsychotique et antagoniste
« optimisé » D3 > D2, S 33138. Les affinités des différents
composés ont été déterminées dans le laboratoire de l’auteur sur
les récepteurs clonés humains D3 et D2 exprimés dans des cellules
in vitro. Les affinités sont exprimées en pKi (plus la valeur est
élevée, et plus le composé est puissant). Le S 33138, dont la
structure chimique est représentée, est le seul antipsychotique qui
possède une affinité supérieure pour les récepteurs D3 par rapport
aux récepteurs D2. Haldol : halopéridol ; NLP : neuroleptique ;
Cloz : clozapine ; Olanz : olanzapine ; Ziprs : ziprasidone ; Risp
: rispéridone ; Quet : quétiapine ; Aripip : aripiprazole.
Utilisation des antagonistes D3 dans les domaines
thérapeutiques autres que la schizophrénie
Avant de conclure cet article, il faut rapidement évoquer
l’intérêt thérapeutique des antagonistes D3 (optimisé ou sélectif)
dans le traitement de maladies autres que la schizophrénie.
Traitement de l’abus de drogues, pertinence aux états
psychotiques
De nombreuses études ont récemment démontré le grand intérêt des
antagonistes D3 dans le traitement des conduites addictives et de
récidives associées à la consommation de diverses drogues comme la
nicotine, les opiacés et surtout la cocaïne [47, 48]. Comme cela
est mentionné ci-dessus, le taux de récepteurs limbiques D3 est
élevé chez les cocaïnomanes. Un contrôle de l’abus de cocaïne par
les antagonistes D3 est d’autant plus intéressant que l’utilisation
répétée de la cocaïne est associée à un risque accru de développer
une schizophrénie. Effectivement, l’exposition répétée à la cocaïne
entraîne une sensibilisation de la transmission mésolimbique
dopaminergique analogue à l’hypersensibilité à l’origine des états
psychotiques [21, 22]. D’ailleurs, les patients psychotiques
abusent souvent de cocaïne et autres drogues. En conséquence, la
notion des antagonistes D3 « doublement » actifs contre l’abus de
drogue et la schizophrénie est très séduisante.
Autres maladies
Les propriétés procognitives des antagonistes D3
[35-37] pourraient avoir une application plus étendue dans le
contrôle des atteintes cognitives associées à d’autres maladies
comme la dépression, la maladie d’Alzheimer (caractérisée par des
déficits cholinergiques) et la maladie de Parkinson. Concernant
cette dernière, l’influence facilitatrice des antagonistes D3 sur
la fonction motrice pourrait même améliorer les symptômes moteurs
des malades [17, 20].
Conclusions
La schizophrénie représente toujours un grand défi
thérapeutique. Sans pour autant négliger d’autres pistes de
recherche, les mécanismes dopaminergiques, les seuls validés
cliniquement, gardent toute leur pertinence. Un blocage des
récepteurs D3, soit sélectif, soit préférentiel versus D2,
représente un concept innovant pour améliorer le traitement des
états psychotiques, surtout les symptômes cognitifs qui sont mal
contrôlés par les médicaments disponibles actuellement. Le premier
composé antagoniste D3 optimisé, S 33138, va bientôt faire l’objet
d’études cliniques d’efficacité Phase II. Les résultats de ces
études devraient nous fournir les données concrètes sur l’intérêt
des récepteurs D3 en tant que cibles thérapeutiques permettant
d’améliorer le traitement de cette maladie.
REMERCIEMENTS
L’auteur tient à remercier G. Lavielle, P.F. Pénelaud, E. Canet, M.
Brocco, A. Gobert et J.M. Rivet pour les commentaires utiles sur ce
manuscrit, et B. Di Cara pour la préparation des graphiques.
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