Les neurones et leurs synapses se distinguent des autres
cellules par trois caractéristiques, au moins : leurs
positionnements dans le tissu nerveux, les configurations
géométriques uniques de leurs arbres axonaux et dendritiques, et de
leurs synapses (synapto-architectonie), et les distributions
spatiales et temporelles des patrons de potentiels d’action (PPA)
circulant dans ces arbres. Le développement et le maintien de ces
trois paramètres assurent à l’individu ses apprentissages et sa
permanence psychocognitive.
Synapses « adultes » et épigenèse
Le contact synaptique - la synapse - est le lieu morphologique
d’apposition entre deux domaines subcellulaires de deux neurones
distincts, caractérisé par des asymétries de structure et de
fonction (Figure 1). C’est aussi un point d’articulation entre les
contraintes génétiques et métaboliques intracellulaires et
l’ensemble des contraintes liées au flux permanent et variable des
PPA.
L’efficacité de la transmission synaptique varie épigénétiquement
tout au long de la vie. Elle est modulée par la composition et le
niveau de dépolarisation de la membrane plasmique postsynaptique.
Elle est également modulée par la structure des PPA arrivant au
niveau présynaptique et la probabilité (p) de libération
vésiculaire des neurotransmetteurs. La séquence temporelle et les
niveaux d’activation de ces deux domaines pré- et postsynaptiques
feront que l’efficacité de cette transmission synaptique sera
augmentée, dans la potentiation synaptique à long terme (PLT), ou
diminuée, dans la dépression synaptique à long terme (DLT). Ces
variations, observées in vitro et in vivo, constituent depuis
trente ans le paradigme dominant des bases morphofonctionnelles des
apprentissages et des mémorisations dans le cerveau. Les débats
théoriques et expérimentaux en cours portent sur la prévalence d’un
domaine pré- ou postsynaptique sur l’autre, et sur la présence
objective d’états fonctionnels discrets (c’est-à-dire distincts les
uns des autres) de la synapse.
Figure 1. Représentations schématiques et partielles des
synapses immatures et matures. A. La protosynapse est une des
formes intermédiaires, immatures et labiles, de la synapse. Au
début de la synaptogenèse, les filopodiums axonaux et dendritiques,
très riches en cytosquelette d’actine, sont très mobiles et
explorent, palpent leur environnement tissulaire jusqu’à la
rencontre d’un partenaire neuronal cytocompatible. Lorsque cela
arrive, la protosynapse se stabilise et s’agrandit en 45 à 60
minutes, par assemblage de nombreuses molécules d’adhérence
intercellulaire, de récepteurs pharmacologiques ionotropiques et
métabotropiques, de multiples canaux ioniques, et par échanges de
facteurs trophiques diffusibles. B. La synapse mature est formée de
deux domaines neuronaux pré- et postsynaptiques séparés par
l’espace extracellulaire de la fente synaptique. Dans chaque
domaine, de grands assemblages protéiques fonctionnent comme des
commutateurs moléculaires, basculant la transmission synaptique
vers divers niveaux d’efficacité [29]. Les mêmes mécanismes
moléculaires sont à l’œuvre dans les synapses matures et immatures,
mais, dans ces dernières, le cytosquelette en plein développement
est beaucoup plus modulable, jusque dans les arbres axonaux et
dendritiques. Les interactions entre les états fonctionnels des
synapses et les niveaux d’activation des gènes se font par de
multiples cascades de signaux importés de et exportés vers le
génome (doubles flèches).
Modèles d’états synaptiques discrets
Dans ces modèles, les synapses peuvent basculer, réversiblement
ou pas, dans divers états fonctionnels discrets. Toutes les
transitions ne sont pas possibles, car certaines paraissent
déterminées par la séquence temporelle des états précédents. De
nombreux diagrammes d’états ont été proposés ces dernières années
[1-3]. Seuls quelques états et quelques mécanismes impliquant les
récepteurs du N-méthyl-D-aspartate (NMDA-R) et les récepteurs de
l’acide alpha-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazole proprionique
(AMPA-R), dans les synapses excitatrices de l’hippocampe et du
cortex cérébral des mammifères, seront évoqués ici (Figure
2).
Dans les synapses silencieuses « muettes » (Figure 2A), les NMDA-R
et AMPA-R postsynaptiques peuvent être présents, mais la
probabilité (p) que le bouton présynaptique libère du glutamate
vésiculaire est nulle (p=0). La PLT enclencherait une augmentation
de p, impliquant des signaux rétrogrades (c’est-à-dire circulant du
domaine postsynaptique vers le présynaptique) comme le monoxyde
d’azote (NO), l’ATP, et d’autres encore. La plupart des synapses
silencieuses seraient « muettes » ou « murmurantes ».
Dans les synapses silencieuses « sourdes » (Figure 2A), la
libération vésiculaire de glutamate est suffisante (p>0), mais
il n’y a pas de dépolarisation postsynaptique au repos. Les AMPA-R
sont absents de la membrane plasmique postsynaptique. Les NMDA-R
sont présents mais, bloqués par le Mg2+, ne sont pas activables au
potentiel membranaire de repos. Comme ces synapses n’ont pas
d’activation à AMPA-R, elles ne peuvent être « déprimées », ce qui
les distingue des synapses « actives ». En revanche, elles peuvent
être « potentiées » comme les synapses « actives » : cette
potentiation les fait basculer de l’état « silencieux » à l’état «
récemment silencieux ».
Dans les synapses « récemment silencieuses » (Figure 2B), la PLT
enclencherait un processus d’insertion et d’ancrage des AMPA-R dans
la membrane plasmique postsynaptique. Dans cet état, les AMPA-R
deviennent activables en plus des NMDA-R dans la membrane
postsynaptique. Ces synapses « récemment silencieuses » sont encore
distinctes des synapses « actives » en ce sens qu’elles ne peuvent
pas basculer vers l’état « déprimé » par DLT. Elles basculent
spontanément vers l’état « actif » en 30 minutes.
Dans les synapses « murmurantes », les NMDA-R et AMPA-R sont
présents dans la membrane postsynaptique, mais sont peu activés car
peu de glutamate est libéré au niveau présynaptique (p = 0). La
faible concentration de glutamate dans la fente synaptique peut
activer les NMDA-R à forte affinité, mais pas les AMPA-R à faible
affinité. La PLT entraînerait une ré-augmentation soit de la
libération vésiculaire locale du glutamate (p ¤ 0), soit du
déversement de glutamate provenant des synapses voisines.
Les synapses « actives » (Figure 2C) constituent l’état le plus
plastique et pluripotent. Les NMDA-R et AMPA-R sont présents et
actifs dans la membrane plasmique postsynaptique. La transmission
présynaptique est très efficace (p > 0). Le mode d’activation
des NMDA-R peut faire basculer rapidement ces synapses soit vers
une potentiation (par PLT), soit vers une dépression (par DLT),
selon les PPA circulants. Les NMDA-R sont impliqués dans le
basculement vers l’état « déprimé », ce qui distingue les synapses
« actives » des synapses « potentiées ».
Dans les synapses « potentiées » (Figure 2D), les NMDA-R et AMPA-R
sont présents et actifs dans la membrane plasmique postsynaptique.
Le nombre d’AMPA-R y est significativement augmenté par diffusion
latérale [4], trafic, insertion et ancrage de récepteurs
préexistants ou nouvellement synthétisés dans l’épine dendritique :
l’efficacité de la transmission synaptique est maximale. L’état «
potentié » se distingue de l’état « actif » essentiellement par le
fait que sa « dé-potentiation » et le basculement vers l’état «
déprimé » s’effectue via des récepteurs glutamatergiques
métabotropiques (mGluR). L’activation des mGluR conduit à une
réduction du Ca2+ intracellulaire, entraînant une diminution de la
libération vésiculaire présynaptique et une inactivation des NMDA-R
postsynaptiques.
Les synapses «déprimées» (Figure 2E) peuvent re-basculer vers les
états « actifs » et « potentiés » par PLT, comme cela a été décrit
précédemment. Elles peuvent également basculer vers l’état «
silencieux » par activation soutenue des mGluR. Des stimulations
synaptiques prolongées dans le temps peuvent induire une
synaptogenèse, avec des remaniements importants du cytosquelette
d’actine, de nombreuses molécules d’ancrage, des AMPA-R… (Figure
2F). Chez l’adulte, cette synaptogenèse reste localisée aux seuls
domaines pré- et postsynaptiques, sans remaniement global des
arbres axonaux et dendritiques.
Figure 2. Diagramme des états fonctionnels possibles des
synapses. Dans ces modèles de plasticité, les synapses basculent
d’un état discret vers un autre selon le niveau et la séquence
temporelle des activations locales des domaines pré- et/ou
postsynaptiques (A-E) (voir texte). Pour la clarté du diagramme,
tous les basculements possibles ne sont pas représentés. À cette
plasticité locale s’ajoute une métaplasticité synaptique liée à
l’état fonctionnel de chaque neurone, résultant de son histoire
passée. Ces très nombreux états de plasticité accroissent
considérablement la capacité « computationnelle » de chaque
synapse. Ils permettent aux neurones d’ajuster leurs niveaux
d’excitabilité instantanément (milliseconde) ou à long terme
(années), localement (une synapse) ou globalement (assemblées de
neurones), en fonction de l’activité évoquée circulant dans les
circuits. Ils permettent d’inscrire, de maintenir et de restituer
les traces mnésiques. Le débat sur la persistance et la
distribution spatiale de ces états synaptiques, sorte de
«phrénologie synaptique» [30], dans un flux constant de signaux,
reste ouvert. Dans les cas de synaptogenèse observée chez l’adulte
(F), nous ne savons pas encore si la construction d’un nouveau
réseau nécessite la destruction d’un autre (G) (diagramme d’après
[1-5]).
Modèles d’états synaptiques en continuum
D’autres modèles suggèrent qu’il n’y a pas de sauts discrets
d’états fonctionnels, mais un continuum de niveaux de plasticité
synaptique. Le flux continu de signaux à mémoriser ajuste
continuellement et localement des modifications
post-traductionnelles des protéines synaptiques [5]. Les mécanismes
sont multiples : phosphorylation, palmitoylation, glycosylation,
fucosylation, acétylation… Ces régulations par l’activité de chaque
contact synaptique suffisent à inscrire et maintenir les traces
mnésiques, les synthèses protéiques ne servant qu’à renouveler
constamment les protéines synaptiques.
Métaplasticité synaptique
À la plasticité de chaque synapse s’ajoute une métaplasticité
par coopérativité ou compétition avec les synapses voisines, pour
le partage de facteurs de maintenance diffusant dans le même
dendrite et dans le milieu extracellulaire [6]. Divers
neuromodulateurs (acétylcholine, sérotonine, dopamine…) peuvent
également modifier les états fonctionnels des synapses en agissant
différentiellement sur les compartiments pré- et postsynaptiques
(Figure 1B). Par exemple, l’acétylcholine module de manière
bidirectionnelle la PLT et la DLT [7] via des récepteurs
nicotiniques et selon les proportions relatives des sous-unités
alpha7* et alpha4*, elles-mêmes contrôlées par l’activité [8]. Les
interneurones inhibiteurs [9] et les cellules gliales participent
aussi fortement à ces régulations épigénétiques. Ces très nombreux
états de plasticité accroissent considérablement la capacité «
computationnelle » de chaque synapse, c’est-à-dire la capacité
d’augmenter, diminuer, filtrer, intégrer ou encore moduler les
signaux moléculaires antérogrades et rétrogrades circulant entre
ses deux domaines pré-et postsynaptiques.
Synapses immatures et cinétique de la
synaptogenèse
Dans le cortex cérébral humain, les premières synapses sont
observables très tôt, dès le 40e jour après la conception. La
cinétique de synaptogenèse est complexe et comporte plusieurs
phases distinctes, dont la plus rapide a lieu pendant la période
périnatale (phase 3 dans la Figure 3). Le processus de production
massive des synapses est très robuste [10-12], suggérant un
contrôle génétique rigoureux [13], mais les gènes impliqués dans la
synaptogenèse n’ont pas encore été identifiés. Beaucoup plus de
synapses sont formées pendant le développement qu’il n’en restera
chez l’adulte : en effet, de nombreuses vagues de synaptogenèse se
succèdent [10-12] jusqu’à la puberté, où une perte significative de
synapses a lieu (Figure 3). Les premières synapses formées sont
majoritairement « silencieuses ». Mais très tôt, dès le 7e mois de
gestation chez l’homme (phase 3), la croissance des réseaux
neurono-synaptiques devient influençable par les PPA produits par
tous les récepteurs sensoriels périphériques (représentations de
l’environnement) et proprioceptifs (représentations du corps), ce
que l’on nomme l’« activité évoquée ». Parmi les synapses en
compétition les unes avec les autres pour des facteurs de
maintenance, seules certaines seront stabilisées sélectivement
[14]. L’épigenèse synaptique « ouvre » [15] alors les remodelages
de la quantité et de la distribution tridimensionnelle des synapses
(synapto-architectonie) aux apprentissages essentiels.
Périodes critiques
La plasticité neuronale perdure tout au long de la vie, mais il
existe des périodes critiques du développement pendant lesquelles
la croissance et l’organisation des branches axonales et
dendritiques deviennent extrêmement sensibles à la présence et à
l’organisation normale des PPA y circulant. Les signaux
représentant l’environnement du cerveau sont alors nécessaires pour
permettre l’affinement des circuits synaptiques et leur
fonctionnement optimal, et des altérations de l’environnement
perturbent ou retardent leur maturation : par exemple, le
développement dans un environnement de lumière stroboscopique, ou
dans le noir, prolonge la période critique du développement du
cortex visuel primaire [16]. Le développement dans un environnement
sonore de « bruit blanc continu » prolonge celle du cortex auditif
primaire [17, 18]. Enfin, une déprivation maternelle ou paternelle
à la naissance [19] modifie la distribution des épines dendritiques
dans la couche II du cortex cingulaire chez le rongeur, et cette
altération précoce persiste chez l’adulte. Pour chaque modalité
sensorielle, motrice ou cognitive, existe une période critique
spécifique et précise dans le temps.
Les mécanismes moléculaires contrôlant le début et la durée des
périodes critiques sont multiples comme le montrent quelques
exemples repris ci-dessous [20]. La libération d’un facteur de
croissance, le BDNF (brain-derived neurotrophic factor), dans le
cortex visuel de souris est liée à l’activité évoquée, et cette
dépendance est amplifiée pendant la période critique de formation
des colonnes de dominance oculaire (CDO, domaines du cortex visuel
dominés anatomiquement et fonctionnellement par un œil ou l’autre).
L’équilibre entre les flux de signaux antérogrades et rétrogrades
importe plus que leurs quantités absolues : un excès de signaux
trophiques rétrogrades peut entraîner une rétraction de branches
axonales s’il n’est pas équilibré par un flux de signaux
antérogrades ajusté. De son côté, le remplacement de la sous-unité
NMDA-R2A (courants courts) par la sous-unité NMDA-R2B (courants
longs) coïncide avec la fermeture des périodes critiques pour les
déprivations sensorielles dans les aires corticales
somato-sensorielles, auditives et visuelles. Au début du
développement, l’inhibition des neurones par l’acide gamma-amino
butyrique (GABA) « ouvre » quant à elle la plasticité du système
visuel. Par exemple, le cortex visuel des souris, dont le gène
codant pour la L-glutamate décarboxylase (enzyme synthétisant le
GABA) (GAD65-/-) a été invalidé, est insensible aux déprivations
monoculaires. La plasticité synaptique peut être restaurée par le
diazépam, un agoniste GABAergique [21, 22]. Par ailleurs,
l’expression de la protéine CPG15 (candidate plasticity gene 15)
dans l’arbre axonal est contrôlée par l’activité évoquée circulant
dans les voies visuelles : cette régulation est maximale pendant
les périodes critiques de formation des colonnes de dominance
oculaire dans le cortex visuel.
Les expressions des protéines du complexe majeur
d’histocompatibilité de classe I (CMH-I) et de leurs récepteurs
porteurs de sous-unités CD3z, molécules d’adhérence et de
signalisation intercellulaires, sont également activées par
l’activité évoquée : cette sensibilité est maximale pendant les
périodes critiques de développement des circuits
neurono-synaptiques qui les expriment. On observe chez les souris
MHC-I-/- ou CD3z-/- un défaut d’élagage des axones, une
augmentation de la PLT et une absence de la DLT.
Les états fonctionnels des synapses sont reliés aux régulations de
réseaux de gènes par de multiples cascades de signaux
intracellulaires transportés vers le noyau (Figure 1B). Par
exemple, une déprivation monoculaire entraîne une activation de
l’expression de gènes sous le contrôle de CRE (cAMP regulated
elements) ; ce contrôle de la transcription par les facteurs de
type CREB existe seulement pendant la période critique de formation
des CDO dans le cortex visuel [20].
Les périodes critiques - de quelques semaines chez la souris
(Figure 3) - atteignent leur durée maximale, une vingtaine
d’années, dans le cortex cérébral humain [10-12].
Figure 3. Synaptogenèse dans les cortex visuel primaire (traits
bleus) et préfrontal (traits rouges) de cinq espèces de mammifères.
La cinétique de la densité des contacts synaptiques (ordonnée
cartésienne) est présentée en fonction du nombre de jours après la
conception (abscisse logarithmique). Les rectangles noirs
représentent les périodes de neurogenèse dans le cortex cérébral.
Seules les phases 3 et 4 de la synaptogenèse sont désignées ici.
Cette courbe-enveloppe simplifiée recouvre en fait de très
nombreuses vagues successives de synaptogenèse distinctes pour
divers réseaux neuronaux. Les phases fœtales les plus précoces sont
indépendantes des interactions avec le monde extérieur. Les phases
de la période prénatale jusqu’à la fin de la puberté comportent les
périodes critiques (rectangles jaunes) de développement des réseaux
neurono-synaptiques. Pendant ces périodes critiques, les
interactions normales avec le milieu environnant et socioculturel
sont nécessaires à la maturation correcte de ces circuits. Pendant
la vie adulte, l’environnement peut toujours modifier les circuits
synaptiques, mais seulement localement. Au cours de l’évolution,
l’augmentation significative de la taille du cortex cérébral s’est
accompagnée d’une augmentation importante de la durée de sa
maturation. Les périodes critiques atteignent leurs plus longues
durées, une vingtaine d’années, dans le cortex cérébral humain. CGL
: corps genouillé latéral (thalamus visuel) ; V1 : aire corticale
visuelle primaire (aire 17 de Brodmann) (d’après [10-12]).
Pouvoir réouvrir des périodes critiques dans le
cerveau adulte ?
Les neurobiologistes apprennent à maîtriser expérimentalement
l’ouverture et la fermeture des périodes critiques pour réinstaurer
une épigenèse synaptique dans le cortex cérébral adulte [21,
22].
L’ouverture des périodes critiques peut être avancée ou prolongée
par des traitements pharmacologiques utilisant des agonistes
GABAergiques tels que le diazépam. La dépolymérisation de la
matrice extracellulaire par traitement enzymatique, associée à un
apport de facteurs de croissance, permet aux réseaux
neurono-synaptiques de recouvrer une certaine plasticité (Figure 2F
et 2G) [23].
Un environnement enrichi en odeurs peut stimuler la neurogenèse et
la synaptogenèse dans le système olfactif adulte [24]. La
restauration de la plasticité synaptique dans une modalité
sensorielle donnée, par exemple dans le cortex visuel, peut
également être stimulée par l’activation d’autres modalités
sensorielles, motrices, et cognitives, dans un environnement
enrichi [25, 26].
La restauration peut s’effectuer en privilégiant le paramètre temps
: des réapprentissages par incréments [27], sur une longue durée,
peuvent réorganiser les circuits neurono-synaptiques. Les thérapies
comportementales cognitives peuvent aussi réorganiser, au moins
fonctionnellement, des circuits corticaux [28].
Conclusions
La synapse est beaucoup plus qu’une simple solution de
continuité anatomique et physiologique locale entre deux neurones.
L’épigenèse synaptique permet d’intégrer sur un même neurone les
flux permanents des signaux des diverses modalités sensorielles,
motrices, végétatives, cognitives… représentant à chaque instant le
monde environnant, et de les mêler constamment aux représentations
durables de l’histoire individuelle. Ces associations servent aussi
les fonctions cognitives les plus abstraites, permettent des
combinaisons nouvelles de représentations et constituent les bases
matérielles des capacités créatrices du cerveau humain. La façon
dont l’épigenèse synaptique code anatomiquement et
fonctionnellement ces représentations est encore inconnue. Les
manipulations épigénétiques sur le cerveau adulte ouvrent des
perspectives thérapeutiques fascinantes et constituent l’un des
grands chantiers de la neurobiologie du xxie siècle.
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